腫瘤免疫療法及臨床應用的研究進展

王樂

本文簡述了腫瘤免疫療法的大致分類及其相應的治療原理，并總結了目前已上市的國產和進口靶向細胞毒性T淋巴細胞相關分子4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)和程序性死亡受體1(programmed death 1, PD1)及其配體1(programmed death ligand 1, PDL1)的免疫檢查點抑制劑藥物，以及藥物相對應的主要適應癥。另外針對臨床應用中出現的免疫治療耐藥這一問題提出了聯合治療的應對策略，如：免疫療法聯合化學治療、免疫療法聯合放射治療等等。這些聯合治療的宗旨在于提高T細胞效應、逆轉T細胞衰竭、增加T細胞浸潤、改善T細胞功能以及改善免疫抑制微環境等。最后對腫瘤免疫療法未來的發展前景提出了總結與展望。

1 免疫逃逸

腫瘤免疫逃逸(tumorimmune escape)最早起源于20世紀70年代的Burnet等提出的免疫監視學說(Immunesurveillance theory)，認為機體的免疫系統可以對異己的突變細胞發揮監視作用，并可通過細胞免疫機制特異性地清除異己細胞，保持機體內環境的穩定。正常情況下，免疫系統可以識別并清除腫瘤微環境中的腫瘤細胞，但為了生存和生長，腫瘤細胞能夠采用不同機制，使人體的免疫功能受到抑制，不能正常的殺傷腫瘤細胞，從而產生免疫逃逸。

腫瘤免疫逃逸是腫瘤生存的重要策略，產生免疫逃逸的機制有很多種。阻斷腫瘤免疫抑制相關的信號通路是產生免疫逃逸的重要原因，它能抑制T淋巴細胞的活化，增強腫瘤細胞的免疫耐受，從而實現腫瘤免疫逃逸[1]。針對這一機制，使用檢查點抑制劑進行免疫治療是目前最有前途的癌癥治療策略之一。另外腫瘤免疫具有多環節、多步驟的復雜性，在免疫過程的環節任何地方出現異常均可以導致抗腫瘤免疫的功能失效，出現免疫逃逸。不同腫瘤可以通過不同環節的異常抑制免疫系統對腫瘤細胞的有效識別和殺傷從而產生免疫耐受，甚至促進腫瘤的發生、發展。因此了解腫瘤的免疫逃逸機制是腫瘤免疫治療必不可缺的一個環節作用[2]。

2 腫瘤免疫療法

腫瘤免疫療法指人為地增強或者抑制機體的免疫功能，使機體從免疫狀態低下或者亢進狀態恢復正常的一種治療方法。腫瘤的免疫治療旨在重新激活人體的免疫系統，使免疫系統恢復消滅癌細胞的能力。作為傳統的手術療法、放射療法和化學療法之外的第四種療法，腫瘤免疫治療因其卓越的療效和創新性，被2013的《科學》雜志評為最重要的十大科學突破之一。

3 腫瘤免疫療法的類型

目前腫瘤免疫治療的類型多種多樣，本文主要以以下五種來展開闡述：非特異性免疫治療、癌癥疫苗、溶瘤病毒、細胞治療、免疫檢查點抑制劑等。

3.1 非特異性免疫治療 非特異性免疫治療(active nonspecific immunotherapy)是最早用于腫瘤免疫治療的一種手段，是一種通過使用細胞因子(如interleukin-2, IL-2、Interferon, INF)、免疫佐劑以及短肽等來增強、促進機體免疫應答能力的方法，用來調節免疫能力的物質通常被稱作免疫系統調節劑(immune system modulators)。其中細胞因子是最早的被FDA批準用于腫瘤的免疫治療藥物，例如，IFNα-2a(Roferon-A)和IFNα-2b(Intron-A)在1986年被批準用于多種淋巴瘤，高劑量的IL-2(Proleukin)分別在1992年和1998年被批準用于轉移性黑色素瘤和腎癌的臨床治療[3]。

免疫佐劑類本身不具有抗原性,但能增強抗原的對機體免疫系統的刺激。另外免疫恢復劑類型的調節劑可以使受抑制的免疫功能恢復正常水平。它以不同的方式主要通過整體上調機體的免疫功能來治療癌癥。免疫調節劑并沒有提高免疫細胞識別敵我細胞的能力，并且可能會“誤傷”人體正常細胞，有一定的不良反應。因此通常與其他免疫療法或化療聯合使用進行治療。

3.2 腫瘤疫苗 美國國立衛生研究院(USA National Institutes of health, NIH)將腫瘤疫苗定義為一系列生物修飾物，通過激活患者體內的免疫系統來控制感染以及抵御疾病。傳統意義上的疫苗指的是我們平時口中所說的預防針，將病毒滅活，使其失去感染能力，做為抗原誘導人體產生抗體，用于健康群體的預防。目前市場上有人乳頭瘤病毒(human papilloma virus, HPV)疫苗和乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)兩類預防性腫瘤疫苗，這兩種疫苗都以HPV16和HPV18病毒為靶點。而治療性疫苗則用于腫瘤發生后治療，可與手術切除、放射治療、化學藥物治療等治療方法聯合使用，用于腫瘤的輔助治療，例如卡介苗(BCG)，已廣泛應用于治療結核病。根據疫苗成藥載體的不同可以分為多肽疫苗、核酸疫苗、樹突狀細胞疫苗、病毒、細菌疫苗等。

3.2.1 多肽疫苗:多肽是由α-氨基酸分子通過肽鍵相連而形成的一類化合物，是介于氨基酸和蛋白質之間的一種中間產物，具有分子量小、結構簡單、易于改造、不良反應少等優點。腫瘤多肽疫苗大多是由腫瘤細胞裂解或人工合成的腫瘤抗原肽段，單獨或輔以佐劑用于腫瘤患者。腫瘤抗原肽段進入體內后，可以直接殺傷腫瘤細胞、破壞腫瘤細胞的生長條件、抑制腫瘤細胞的轉移和侵襲，并且可以誘導體內細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)的應答，激活腫瘤患者的免疫系統，來清除腫瘤細胞[4]。

3.2.2 核酸疫苗:核酸疫苗包括DNA和RNA疫苗，基于病毒的遺傳序列，將編碼腫瘤抗原的外源基因克隆在真核表達載體上，將重組質粒導入宿主體內，使外源基因表達于宿主，通過主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex, MHC)MHC-Ⅰ，和MHC-Ⅱ將病毒蛋白呈遞給下游T細胞，產生相應抗原物質，從而誘導特異性細胞免疫與體液免疫應答，激活機體的免疫系統。在可用于疫苗開發的技術中，DNA疫苗是傳統疫苗的一種有前途的替代品。自20世紀90年代發現以來，它一直受到人們的極大關注，因為它能夠誘發體液免疫和細胞免疫反應，同時在可生產性、穩定性和儲存性方面顯示出相關的優勢。在2019年爆發新型冠狀病毒疫情以來，DNA疫苗在疫情防控中起到的了重要作用[5]。

3.2.3 樹突狀細胞疫苗:樹突狀細胞(dendritic Cells, DC)是人體內最強有力的抗原提呈細胞(antigen-presenting cells, APC)，能夠高效攝取、加工處理和遞呈抗原，從而使免疫系統重新“覺醒”。DC細胞治療主要通過分離患者自體的前DC細胞(單核細胞)，通過體外誘導培養成DC細胞，負載腫瘤抗原后將其回輸如患者體內，刺激特異性腫瘤T細胞增殖，發揮長期腫瘤監視和腫瘤殺傷作用[6]。Provenge(普列威，Sipuleucel T)，一種基于抗原呈遞細胞的免疫治療藥物，是首款FDA批準的治療性DC疫苗。于2010年4月29日獲批，用于治療無癥狀或癥狀輕微的轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。截至目前，已有超過30 000名男性患者使用了Provenge治療，該藥在臨床上已被證明可以延長晚期前列腺癌患者的生命[7]。

3.2.4 病毒、細菌疫苗:病毒疫苗是以病毒為基礎的疫苗，包括減毒活疫苗、滅活疫苗以及裂解疫苗。世界上第一只疫苗，天花疫苗，也是后來的一個諾獎研究便是病毒疫苗。減毒活疫苗經過處理將病毒的毒性降低，使人在接受注射后病毒不會引發疾病，同時也能刺激人體產生相對應的抗體[8]。滅活疫苗是將病毒殺滅，只留下病毒外殼的疫苗。裂解疫苗就是將病毒殺滅后加入裂解劑使得完整病毒裂解成小塊的蛋白，降低在接種后所引起的不良反應。最常用的病毒疫苗載體衍生自痘病毒，腺病毒和甲病毒，為了安全起見，優選復制缺陷型或減毒型病毒載體。

細菌疫苗在注射后可以引起人體產生相應的記憶T細胞，使得在再次接受細菌侵染的時候能夠有更快的免疫應答，防止人類患病[9]。主要分為活菌苗和死菌苗，活菌主要的比如為卡介苗(肺結核)，鼠疫疫苗等，死菌苗主要為傷寒疫苗(傷寒沙門桿菌)等。

3.3 溶瘤病毒 溶瘤病毒(oncolytic viruses, OVs)一類天然的或經基因工程改造的，可選擇性地在腫瘤組織內復制，進而感染殺傷腫瘤細胞或導致腫瘤細胞裂解，但對正常組織無殺傷作用的病毒。這些病毒通過直接溶解腫瘤細胞以及激活先天性和適應性免疫機制發揮作用。最初有研究人員發現自然界存在的一部分天然病毒株，其感染人體后能溶解破壞腫瘤細胞，引起腫瘤的消退。于是人們開始嘗試用病毒治療腫瘤，但一直沒有實質性的進展。隨著基因工程技術的發展，病毒的基因組被改造，這才使溶瘤病毒重新回到科學家的視野，使溶瘤病毒在治療癌癥中有了可能。并且逐漸開發出了對人類致病性較小的基因修飾病毒，如減毒活疫苗，以及利用病毒基因敲除和(或)治療性轉基因敲入[10]。

基因工程改造過的溶瘤病毒，殺傷率高、靶向性好、副作用小、能在感染的腫瘤細胞中繁殖復制而殺死腫瘤細胞。被用于治療各種實體瘤，例如肺癌、肝癌、皮膚癌、乳腺癌等，腫瘤溶瘤病毒將引領癌癥免疫療法的下一個顯著浪潮。到目前為止，全球已有四款溶瘤病毒藥物獲批上市。第一種OV是一種被稱為Rigvir(ECHO-7病毒)的小核糖核酸病毒，在拉脫維亞被批準用于治療黑色素瘤[11]，但未得到廣泛應用。第二種是名為安柯瑞(重組人5型腺病毒)的工程腺病毒，用于治療頭頸癌。第三種是2015年，美國和歐洲批準了另一種名為T-VEC(Talimogene Laherparepvec)的工程單純皰疹病毒(HSV-1)OV，用于治療不可切除的轉移性黑色素瘤[12]。第四種是在2021年，日本批準的一種改良的單純皰疹病毒，名為DELYTACT，用于治療膠質母細胞瘤等腦癌[13]。

3.4 細胞治療 細胞免疫療法，也稱為過繼細胞療法，也是免疫治療的一種，細胞免疫治療是通過提取人體自身免疫細胞，經過體外培養增殖，或增加靶向性殺傷功能，然后再回輸到患者體內，從而來殺滅血液及組織中的病原體、癌細胞、突變的細胞[14]。隨著全球醫療界對過繼性細胞免疫療法的新研究、新突破、新認識，也使細胞治療這一方法逐漸從“非主流療法”向“標準療法的輔助療法”過渡[15]。

3.4.1 嵌合抗原受體細胞療法(CAR-T):嵌合抗原受體T細胞療法(chimeric antigen receptor T-cell therapy)，簡稱CAR-T。它把患者自身免疫系統的T細胞提取出來，經過體外培養和改造，給這些T細胞裝備上特殊分子，使它們能識別并攻擊特定的癌細胞，再把改造過后的T細胞注射回患者身體，由這些T細胞針對癌細胞的免疫反應來消滅癌細胞[16]。CAR-T細胞不受人類白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)的限制，因為 CAR-T 細胞的抗原識別位點是由特異識別腫瘤表面抗原的單克隆抗體組成的。目前已有兩款產品被FDA批準用于臨床。

3.4.2 工程T細胞受體治療(TCR-T)：工程T細胞受體治療(T cell receptor-engineered T cell, TCR-T)也是一種過繼細胞療法，其中基因修飾的免疫效應細胞被直接用作抗癌治療。TCR-T療法是通過誘導T細胞表面修飾的T細胞受體(T cell receptor, TCRs)表達，使其內源性細胞的殺傷活性重新定向到癌細胞。CVT-TCR-01，是以一種稱為NY-ESO-1的細胞內癌癥睪丸抗原為靶點的TCR-T治療藥物，取得了不錯的臨床進展[17]。

3.4.3 腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)治療：腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocyte, TIL)治療是基于腫瘤特異性T細胞的一種療法。腫瘤浸潤淋巴細胞療法是利用已切除的腫瘤組織中分離出來的浸潤淋巴細胞，在體外擴增培養，再回輸給患者，發揮抗腫瘤作用。它是一種新型的抗腫瘤效應細胞，具有高效、特異、副作用小等優點。TIL治療已應用于臨床，主要治療皮膚、腎、肺、頭頸部、肝、卵巢部位的原發或繼發腫瘤[18]。

3.4.4 自然殺傷(NK)細胞療法：自然殺傷(Natural killer, NK)細胞是與T細胞B細胞并列的第三類群淋巴細胞。先天免疫系統的NK細胞和后天免疫系統的T淋巴細胞(細胞毒性T淋巴細胞)是兩種主要用來攻擊惡性腫瘤的細胞。NK細胞在天然宿主對病毒和腫瘤的免疫反應中起著重要作用。NK細胞療法需要從臍帶血庫中存儲的臍帶血中分離出NK細胞，并對它們進行基因工程改造，引入可識別癌細胞表面靶標的CAR再回輸給患者[19]。

3.5 免疫檢查點抑制劑 免疫系統在癌癥中扮演了一個雙面角色，它不僅可以通過破壞癌細胞或抑制其生長來抑制腫瘤的發生，而且還可以通過選擇更適宜在免疫活性宿主中生存的腫瘤細胞、建立促進腫瘤生長的腫瘤微環境來促進腫瘤的進展。這都是癌細胞為了逃脫免疫細胞的追殺，自我演變出的免疫逃避機制。免疫檢查點抑制(immune checkpint blockers, ICB)就是利用這一機制，癌細胞表面的免疫檢查點受體可與T細胞上的免疫檢查點相結合，使T細胞將其誤認為正常細胞，停止對癌細胞的攻擊[20]。而免疫檢查點抑制治療就是通過解除T細胞的抑制來重新激活免疫系統功能，解除這種抑制作用，讓免疫細胞重新激活工作，消滅癌細胞。該種治療方法中，以程序性死亡受體1(programmed death 1，PD1)及其配體1(programmed death ligand 1，PDL1)[21]以及細胞毒性T淋巴細胞相關分子4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)[22]為靶點的免疫調節方式最為突出。

3.5.1 PD1/PDL1：T細胞具有重要的免疫學功能，在機體中充當安全衛士的角色，一旦出現腫瘤細胞，T細胞將通過識別腫瘤細胞表面抗原MHC，與其特異性結合，釋放免疫因子，消滅腫瘤細胞。但是在免疫系統中，隨著癌細胞的不斷進化，癌細胞產生PDL1，T細胞產生PD1，兩者結合，將會抑制T細胞的活化，下調免疫應答，進而產生免疫逃逸。利用PD1或者PDL1抗體，抑制兩者的結合，可重新激活耗竭的T細胞，消滅腫瘤細胞[23]。美國在2006年開始將PD1抑制劑用于治療難治性實體腫瘤的臨床研究。迄今為止，至少有200項PD1抑制劑正在記行臨床研究，其中包括9種抗體在至少20種癌癥中進行，包括實體腫瘤和血液腫瘤，全世界受試者總數>20 000人。

3.5.2 CTLA-4：CTLA-4是T細胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體。T細胞過于活化時，會表達CTLA-4蛋白，與CD28形成競爭關系，使T細胞的活躍度降低。癌細胞利用這一特性，促使CTLA-4蛋白表達，與B7分子結合后誘導T細胞無反應性，從而存活下來。而CTLA-4抗體可以與CTLA-4結合，使CD28和B7重新結合，激活T細胞，恢復免疫活性[24]。

4 腫瘤免疫治療的臨床應用進展

近年來，癌癥免疫治療在醫療界大放異彩，受到廣泛關注。免疫治療就是通過重新啟動并維持腫瘤-免疫循環，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。在免疫檢查點抑制治療中，靶向CTLA-4和PD1/PDL1的免疫檢查點抑制劑在多種腫瘤中已經顯示出前所未有的臨床活性，并迅速改變了醫學腫瘤學實踐[25]。

另外，免疫檢查點抑制劑除了的CTLA-4、PD1、PDL1抗體以外，還有更多的靶點抗體正在研究當中，如LAG-3(lymphocyte Activation Gene-3)抗體[26]、TIM-3(T cell immunoglobulin-3)抗體[27]、TIGIT(T cell immunoglobulin and ITIM domain protein)抗體[28]、VISTA(V-domain immunoglobulin-containing suppressor of T cell activation)抗體[29]等。以下分別總結了目前已上市的國產以及進口的PD1/PDL1抗體藥物[30]。

4.1 PD1/PDL1抗體藥物 當前國內PD1/PDL1藥物的研發正在大刀闊斧的展開，截至目前，已上市的國產以及進口PD1/PDL1抗體藥物共計有11款。

4.2 CTLA-4抗體藥物 伊匹木單抗(Ipilimumab)由百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb，BMS)研發，于2011年3月25日獲得FDA批準，2011年7月13日獲得歐洲藥物管理局(EMA)批準上市，并由百時美施貴寶在美國和歐洲市場銷售，商品名為Yervoy。Ipilimumab是CTLA-4阻斷劑，能結合CTLA-4，以阻止CTLA-4與其配體(CD80和CD86)的結合。而阻斷CTLA-4可以增加T細胞的活性和增殖能力。Ipilimumab是目前唯一一款上市的CTLA-4抗體藥物[31]。

雖然國內PD1/PDL1抗體藥物的研發相對歐美國家起步較晚，但借助后發優勢和我國國家優越的政策支持，PD1/PDL1參與國際競爭的隊伍正在不斷地壯大，且隨著已上市藥物適應癥的拓展，競爭將持續加劇。

目前在臨床治療中，鑒定預測性生物標志物是推進這些藥物應用的關鍵的下一步。腫瘤細胞相關因子和宿主免疫因子都可以作為抗腫瘤效應的潛在預測標志物。例如對于PD1抗體藥物來說：PDL1在腫瘤細胞中的表達、腫瘤浸潤淋巴細胞、腫瘤細胞突變率、腫瘤抗原特異性T細胞的多樣性，對于治療響應率至關重要[32]。

5 腫瘤免疫療法面臨的挑戰與應對策略

在眾多腫瘤免疫治療方法中，免疫檢查點治療給癌癥患者帶來了前所未有新希望，在腫瘤的臨床治療中呈現了卓越的治療效果，但同時隨著ICB的廣泛應用，多種腫瘤出現了治療耐藥性。患者在初始治療就對免疫治療不敏感(原發性耐藥)或者在疾病好轉一段時間后快速出現疾病的再次惡化(獲得性耐藥)。

PD1/PDL1治療產生耐藥的概率高達60%，接受CTLA-4抗體治療的有效率僅為15%。所以，研究腫瘤免疫治療的耐藥機制是一個急需解決的問題。目前針對耐藥問題，科研人員將免疫檢查點治療與其他策略相結合實現了更好的臨床結果[33]。目前的聯合治療主要是化療藥、免疫檢查點抑制劑，細胞治療等的聯合使用。利用聯合治療來提高T細胞效應、逆轉T細胞衰竭、增加T細胞浸潤、改善T細胞功能以及改善免疫抑制微環境[34]，提高對腫瘤的殺傷效果。

5.1 免疫療法聯合化學治療 化療通過促進腫瘤抗原的釋放、抗原的呈現以及刺激免疫效應來引發癌細胞死亡。腫瘤體積的減少不僅可能使免疫療法有更多的時間發揮作用，而且還可能降低出現耐藥性克隆的可能性。免疫檢查點抑制劑聯合化療已成功地用于非小細胞肺癌、小細胞肺癌，和三陰性乳腺癌。化療藥物如紫杉烷可以增強Toll樣受體的活性和促進樹突狀細胞的活化。單藥紫杉烷類藥物已被用作三陰性乳腺癌的一線治療藥物。在三陰性乳腺癌患者中，PDL1主要在免疫細胞中表達，而不是在腫瘤細胞中。選擇性靶向PDL1的免疫檢查點抑制劑阿替利珠單抗，已被用于抑制腫瘤免疫反應。阿替利珠單抗聯合化療藥紫杉醇的安全性和活性已經在三陰性乳腺癌的Ⅰ期研究中得到證實。阿替利珠單抗聯合一線化療(卡鉑/順鉑+依托泊苷)可顯著改善廣泛性小細胞肺癌患者的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。目前種種研究結果證明免疫檢查點抑制和化學治療的聯合使用在臨床上是有益和可行的[35]。

5.2 免疫治療聯合放射治療 輻射可以通過釋放腫瘤抗原、誘導Ⅰ型干擾素以及調節免疫抑制腫瘤微環境的方式來增強免疫力。早期有結果顯示，放射治療和CTLA-4抑制劑聯合使用在非小細胞肺癌的治療中可誘導全身抗腫瘤作用，放療后血清干擾素β水平明顯升高。PD1/PDL1抑制劑聯合放射療法治療晚期NSCLC可以改善OS、PFS和腫瘤響應率[36]。

5.3 溶瘤病毒聯合免疫檢查點抑制 溶瘤病毒不僅通過溶瘤來發揮抗腫瘤作用，還可以激活抗腫瘤免疫[37]。T-VEC是一種改良的單純皰疹病毒，用于治療不能切除的復發性皮膚、皮下和結節性黑色素瘤[38]。當T-VEC與CTLA-4抑制劑ipilimumab聯合應用時，有效率顯著提高，聯合應用組為39%，而ipilimumab 單藥組為18%。在4T1原位移植瘤中，溶瘤病毒與抗PD1和抗CTLA-4聯合治療可明顯抑制腫瘤的生長和肺轉移[39]。

5.4 雙重免疫檢查點聯合治療 研究表明PD1和CTLA-4抑制劑的聯合使用可以增加黑色素瘤、MSI-H的持續反應[40]。在一項三期臨床試驗中，使用nivolumab 聯合 ipilimumab 治療的晚期黑色素瘤患者的緩解率高達57%，而單獨使用ipilimumab或 nivolumab治療的患者緩解率只有19%和44%，這一結果也為在其他幾種腫瘤類型中探索這種聯合療法提供了動力[41]。

PD1/PDL1抑制劑與其他抑制分子的聯合使用也在積極的研究中，如LAG3、TIM-3、VISTA和TIGIT抑制劑等。有臨床實驗報道稱添加抗TIGIT 藥物tiragolumab和抗PDL1藥物atezolizumab聯合使用可以提高非小細胞肺癌PDL1陽性患者的療效，然而，這種療效僅限于PDL1高(腫瘤比例積分≥50%)的患者[42]。

5.5 疫苗與免疫檢查點聯合使用 將疫苗與檢查點抑制劑聯合使用，可以增強機體的免疫原性，克服免疫抑制性腫瘤微環境，增加腫瘤特異性T細胞反應，從而增強免疫應答水平。另外，檢查點抑制劑和針對免疫細胞和腫瘤微環境的其他調節因子的聯合策略也正在開發中[43]。

5.6 聯合抗血管生成藥物 抗血管生成藥物可以使現有的腫瘤血管退化，切斷腫瘤細胞生長所需氧氣及其他營養物質，降低腫瘤組織間壓，提高免疫治療藥物向腫瘤組織內的傳送效率，抑制腫瘤新生血管生成，從而持續抑制腫瘤細胞的生長和轉移，提高治療效果。貝伐珠單抗(Bevacizumab)是可廣泛用于晚期癌癥治療的首個抗血管生成藥物，抗PDL1單抗聯合Bevacizumab治療在第一期到第三期的研究中顯示了協同作用和積極的結果，特別是已知高血管內皮生長因子水平在腫瘤生長中起重要作用的情況下[44]。免疫治療與抗血管生成藥物聯合使用能改善惡劣的腫瘤微環境，促進腫瘤血管正常化，提升組織灌注和免疫細胞對腫瘤的浸潤，大大提升免疫治療的效果[45]，具有廣闊的臨床應用前景。

綜上所述，腫瘤的免疫療法從一開始的細胞因子治療發展到現在的免疫檢查點治療、細胞治療等，已經在臨床應用中取得了重大的突破和進展，但在免疫耐藥方面仍面臨阻礙，目前主要通過聯合治療來應對這一挑戰。相信隨著腫瘤免疫治療機制的不斷研究深入，腫瘤免疫治療這一策略將取得更大的進展。