同型半胱氨酸、載脂蛋白B/載脂蛋白A比值及尿微量白蛋白/肌酐比值的變化與高血壓早期腎損傷的關系研究

鄧心悅 蔣磊英 沈愛玲

近年來，我國人口老齡化問題不斷突出，高血壓病例逐年增多，其引起的腎損傷成為導致中老年人尿毒癥的主要原因之一[1]。關于高血壓繼發腎損傷的機制仍未十分清楚，國內外研究普遍認為，高血壓并發腎損傷是多危險因素共同作用的結果，臨床尚缺乏特別有效的治療手段[2,3]。由于高血壓繼發腎損傷難以逆轉，而早期腎損傷的病情較輕，強化疾病管理，被公認為控制病情進展的關鍵策略。鑒于高血壓并發腎損傷可能存在多種病理機制，而同型半胱氨酸(Hcy)是評價高血壓對內皮功能及組織器官損傷的重要指標，載脂蛋白B/載脂蛋白A(Apo-B/Apo-A)比值可反映血脂異常對動脈粥樣硬化、血管炎性反應的影響程度，尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)對各種危險因素誘導的腎損傷均具有重要診斷價值，三者可能均與高血壓早期腎損傷有關[4-6]。對此，本研究分析Hcy、Apo-B/Apo-A比值及UACR水平的變化與高血壓早期腎損傷的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2018年9月至2020年11月接診的196例高血壓患者作為研究對象，經醫院倫理委員會批準，患者知悉研究內容，簽署知情同意書。根據是否發生早期腎損傷分為觀察組和對照組。觀察組(發生腎損傷)53例，男36例，女17例；年齡42～70歲，平均(59.48±4.37)歲；體重指數21～29 kg/m2，平均(25.67±1.83)kg/m2；高血壓病程5～28年，平均(12.45±2.69)年；對照組(未發生腎損傷)143例，男101例，女42例；年齡51～69歲，平均(60.12±5.13)歲；體重指數21～28 kg/m2，平均(26.13±1.77)kg/m2；高血壓病程7～26年，平均(11.14±3.35)年。2組一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①年齡40～70歲；②具有明確的原發性高血壓病史；③高血壓病情相對穩定；④腎功能未見明顯異常。

1.2.2 排除標準：①合并嚴重的心、腎、肺等重要臟器功能不全者；②患有腎臟疾病或其他可影響腎功能的疾病者；③長期服用糖皮質激素、免疫調節劑或降血脂藥者；④繼發性高血壓者。

1.3 方法 所有患者入組后，收集性別、年齡、體重指數、高血壓病程、吸煙、飲酒等，抽取清晨空腹肘靜脈血10 ml，離心分離血清，獲取血清及血漿進行實驗室檢測，并留取尿液，使用德國羅氏cobas8000全自動生化分析儀及其配套試劑檢測血清Hcy、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(SUA)、胱抑素 C(CysC)水平并計算腎小球濾過率(GFR)，GFR=186×(Scr)-1.154×(年齡)-0.203×(0.742女性)，血漿Apo-B、Apo-A水平并計算Apo-B/Apo-A比值，通過通過免疫散射比濁法，檢測尿微量白蛋白水平，計算UACR。

1.4 觀察指標 以無腎損傷典型癥狀，UACR為30～300 mg/g或血清CysC水平>1.03 mg/L，則判斷為早期腎損傷[7]；比較2組一般資料、血清Hcy、血漿Apo-B、Apo-A、Apo-B/Apo-A比值及UACR水平，使用Pearson相關性分析血清Hcy、Apo-B/Apo-A比值與UACR的關系，多因素Logistic回歸分析早期腎損傷的獨立危險因素，通過受試者工作特征曲線(ROC)下面積(AUC)評價上述因素對早期腎損傷的預測效能。

2 結果

2.1 2組腎功能指標比較 2組Scr、BUN、SUA、CysC、GFR水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組腎功能指標比較

2.2 2組各項實驗室指標比較 觀察組血清Hcy、Apo-B/Apo-A比值及UACR水平均明顯高于對照組，血漿Apo-A水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組各項實驗室指標比較

2.3 相關性分析 高血壓早期腎損傷患者血清Hcy、Apo-B/Apo-A比值均與UACR呈正相關(r值分別為0.364、0.298，P值均為0.000)。見圖1。

圖1 Hcy、Apo-B/Apo-A比值與UACR的關系散點圖

2.4 血清Hcy、Apo-B/Apo-A比值聯合UACR預測早期腎損傷的分析 通過ROC曲線分析，血清Hcy、Apo-B/Apo-A比值聯合UACR預測高血壓早期腎損傷的AUC為0.918(SB：0.004，95%CI：0.000～1.000)，顯著大于Hcy的0.661(SB：0.049，95%CI：0.514～0.992)、Apo-B/Apo-A比值的0.638(SB：0.083，95%CI：0.518～0.973)和UACR的0.708(SB：0.180，95%CI：0.425～0.959)，經Delong檢驗，差異均有統計學意義(Z分別為3.056、3.271、2.628，P分別為0.042、0.039、0.000)。見圖2。

圖2 三項指標聯合預測早期腎損傷的ROC曲線分析

2.5 多因素Logistic回歸分析 經Logistic回歸分析，血清Hcy、Apo-B/Apo-A比值和UACR均是高血壓早期腎損傷的獨立預測因素(P值分別為0.000、0.018、0.011)。見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析

3 討論

高血壓早期腎損傷具有隱匿性，長久以為，常規腎功能指標被用于評價高血壓患者的腎損傷程度，對輕度腎損傷的檢出率較低，相當一部分高血壓早期腎損傷患者腎功能指標未明顯異常[8,9]。本研究2組CysC、Scr、GFR等水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，亦佐證了上述觀點，提示高血壓早期腎損傷患者常規腎功能指標的變化與腎功能下降并不平行，臨床仍需尋找其他更有效的指標，用于判斷高血壓早期腎損傷。而本研究目的在于分析血清Hcy、Apo-B/Apo-A比值、UACR與高血壓早期腎損傷的關系，期望提高對高血壓早期腎損傷的預測效能，指導臨床干預。

Hcy是蛋氨酸的中間代謝產物，其血清水平升高對機體內皮功能、血小板聚焦、凝血功能、血脂代謝等均可造成影響[10]。腎臟是清除外周循環中Hcy的主要場所，其血清水平與腎小球濾過率呈正性關聯。對于高血壓腎損傷患者，不可避免地存在腎臟濾過功能下降，提示血清Hcy水平亦隨之升高。梁艷等[11]研究證實，Hcy可損害腎臟小動脈血管的內皮功能，增加氧自由基形成，增大動脈僵硬度，累及腎臟微循環，進一步加劇腎損傷。也有研究顯示，血清Hcy水平升高是高血壓并發腎損傷的始動病理機制之一[12]。本研究結果顯示，高血壓腎損傷患者血清Hcy水平明顯升高，與石晶晶等[13]研究表明高血壓腎損傷患者對Hcy清除減少，導致血清Hcy水平升高的這一觀點相符，提示檢測血清Hcy水平對檢出高血壓早期腎損傷非常有利。既往研究證實，高血壓早期腎損傷與脂質代謝紊亂密切相關，患者腎臟小動脈血管存在不同程度的粥樣硬化[14]。Apo-B是低密度脂蛋白的主要載脂蛋白，Apo-A作為高密度脂蛋白的重要組分，Apo-B/Apo-A比值能很好地反映血脂異常對動脈粥樣硬化的影響。Hisamichi等[15]研究認為，腎臟微血管粥樣硬化是高血壓早期腎損傷的重要機制之一，Apo-B/Apo-A比值與患者腎功能呈負相關。Sardar等[16]研究顯示，高血壓早期腎損傷患者Apo-B/Apo-A比值較單純高血壓患者明顯增大。本研究結果亦印證了上述觀點，并提示高血壓患者Apo-B/Apo-A比值持續增大時，預示著存在腎損傷。

UACR能準確反映腎臟白蛋白的排泄量，其水平升高常出現在腎血管病變早期[17]。國外研究證實，高血壓早期腎損傷患者UACR與高血壓嚴重程度呈正相關[18]。本研究結果提示高血壓早期腎損傷患者UACR持續增大，可能是腎微血管進行性丟失的主要表現之一，能較好地反映早期腎功能損傷；與此同時，血清Hcy水平及Apo-B/Apo-A比值均與UACR呈正相關，究其原因，考慮如下：(1)Hcy誘導腎血管重構，損傷腎小管和腎小球，影響腎血流灌注，進而降低腎小球濾過率[19]；(2)Apo-B/Apo-A比值是評價血管粥樣硬化危險度的敏感指標，能有效反映腎臟細小動脈發生硬化引起的損傷程度[20]。因此推斷，Hcy、Apo-B/Apo-A比值聯合UACR能綜合評估高血壓早期腎損傷患者的腎功能下降情況，檢測結果不易受性別、飲食和體內代謝水平的干擾，取樣簡便。從本研究結果顯示，Hcy、Apo-B/Apo-A比值和UACR可能從不同病理機制，增強對高血壓引起腎損傷的評價作用，能否協同提高對早期腎損傷的預測效能，有待商榷。對此，本研究通過ROC曲線分析，結果顯示血清Hcy、Apo-B/Apo-A比值聯合UACR預測高血壓早期腎損傷的AUC為0.918，說明三者聯合預測高血壓患者發生早期腎損傷的效能較高。所以，對于高血壓患者，在嚴格控制血壓的同時，也應降低血清Hcy水平，定期檢測Apo-B/Apo-A比值、UACR，以評估腎損傷的發生風險，指導臨床管理，增加臨床獲益。

綜上所述，Hcy、Apo-B/Apo-A比值及UACR均作為高血壓早期腎損傷的獨立預測因素，三者聯合可提高對高血壓患者發生早期腎損傷的預測效能，值得臨床予以重視。然而本研究也存在不足之處，有待日后擴大研究規模，期望后期更多深入細致的驗證研究。