妊娠女性藥物相關肝損傷風險的識別及分析

母光頔， 李佳怡， 高云娟， 趙 旭， 王伽伯， 柏兆方， 肖小河， 郭玉明

1 貴州中醫藥大學 研究生院， 貴陽 550025； 2 解放軍總醫院第五醫學中心 肝病醫學部， 北京 100039；3 北京中醫藥大學 中藥學院， 北京 102488

2021年世界患者安全日提出了“孕產婦和新生兒的安全照護”的主題[1]，強調了女性妊娠期安全合理用藥的重要性。妊娠女性屬于藥物治療的特殊人群，其生理狀態及體內藥動學、藥效學特點與普通人群比較均有明顯差異，且妊娠期用藥對胎兒的發育可能有一定的影響[2-3]。用藥安全涉及母嬰兩代人，關系著整個家庭和社會，是全社會廣泛關注的熱點問題。然而，由于妊娠女性人群的特殊性，其用藥安全風險相關的評估資料卻非常缺乏。因此，有必要對妊娠女性用藥安全開展較為合理的風險評價研究。本研究通過對妊娠女性藥物相關肝損傷不良反應(adverse drug reaction, ADR)報告的關聯性分析和相對風險評估，挖掘其肝損傷潛在風險信號，以期為妊娠女性用藥安全提供警示。

1 資料與方法

1.1 資料來源及提取 數據來源于課題組創建的中草藥肝損傷云系統(hilicloud.net)中2012年1月1日—2016年12月31日ADR自發呈報數據。

納入標準：(1)檢索關鍵詞為“藥物性肝損傷”“肝功能異常”“轉氨酶異常”“肝損傷”“中毒性肝病”或可能是藥物誘發的肝損傷相關不良反應的報告；(2)報告中標注有“妊娠”“殺胚”“流產”“葡萄胎”等關鍵詞的人群；(3)根據世界衛生組織烏普薩拉監測中心(WHO-UMC)的ADR因果判斷標準[4]，關聯性評價為可能有關、很可能有關、肯定有關的報告。排除標準：(1)排除病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病等非藥源性肝損傷的報告；(2)判斷為“藥物性肝損傷”，但根據WHO-UMC 的ADR 因果評價為無法評價、待評價、可能無關的報告；(3)服藥史不詳；(4)重復上報的報告。分析相對風險采用的非妊娠女性人群數據來源于本數據庫中滿足納入標準的(1)、(3)及所有排除標準的非妊娠女性。

為保證報告的篩選質量，由兩名三年資歷以上主治醫師依據中藥藥源性肝損傷因果關系評估“整合證據鏈法”[5]獨立進行臨床再評價，并對藥物名稱等關鍵要素進行標準化處理。

1.2 統計指標 采集患者基本信息(年齡、性別、原患疾病等)、藥物情況(藥品名稱、用藥原因等)、不良反應信息(不良反應發生時間、嚴重程度、轉歸及預后等)。

1.3 統計學方法 使用Excel 2019進行數據提取、整理、清洗和匯總，SPSS 26.0 進行數據分析，計量資料以中位數表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。采用報告比值比(ROR)進行藥物相對風險分析[6]，當ROR>1且95%CI下限>1，則提示該藥物與肝損傷風險有相關性，ROR值越大，則風險相關性越強[7-11]。

2 結果

2.1 妊娠女性藥物相關肝損傷不良反應基本情況 共納入1112份妊娠女性藥物相關肝損傷ADR報告，其中嚴重ADR報告[12]占全部ADR報告的1/3以上。總體預后情況較好，其中60.70%患者好轉，26.00%痊愈，其余為不詳和未好轉。用藥原因主要為治療侵蝕性葡萄胎、異位妊娠、妊娠合并甲狀腺功能障礙、人流不全及先兆流產等，涉及甲氨蝶呤、米非司酮、利托君、黃體酮等38種藥物，其中報告頻數排名前十的藥物及報告頻數見表1。

在納入的1112份ADR報告中，134份報告存在聯合用藥(圖1)，其中甲氨蝶呤聯合米非司酮用于終止異位妊娠的報告頻次最高。

圖1 妊娠女性聯合用藥及其用藥原因分析Figure 1 Combined use of drugs in pregnancy

對妊娠女性的聯合用藥情況分析發現，侵蝕性葡萄胎聯合用藥肝損傷報告占比達到31.11%，可疑損肝藥物多見于化療藥物聯合治療方案，如EMA-CO方案(依托泊苷、甲氨蝶呤、放線菌素D、環磷酰胺和長春新堿)等[13-16]，提示化療藥物聯合治療方案對妊娠女性的肝損傷風險應予以警惕，并及時關注患者肝功能的改變。

2.2 妊娠女性用藥相關肝損傷相對風險分析 采用ROR對可疑損肝藥物進行相對風險分析，其中甲氨蝶呤(ROR=37.52，95%CI：31.35～44.89)、黃體酮(ROR=7.33，95%CI：2.75～19.59)、地屈孕酮(ROR=6.58，95%CI：2.20～19.69)的ROR均大于1(圖2)。

2.3 妊娠與非妊娠女性甲氨喋呤用藥相對風險分析 為進一步探討甲氨蝶呤在妊娠女性中的相對風險，本研究篩選出同時期非妊娠女性使用甲氨蝶呤的355例報告進行對比分析。

分析發現，妊娠女性年齡中位數為30歲，非妊娠女性年齡中位數為45歲，非妊娠女性的ADR報告主要集中在20歲及以下(20.00%)和41～70歲(54.65%)，兩組年齡差異存在統計學意義(P<0.05)；妊娠女性使用甲氨蝶呤主要用于終止妊娠，非妊娠女性使用甲氨蝶呤主要治療類風濕性關節炎及腫瘤的化療(圖3)。

表1 藥物相關肝損傷ADR報告頻數排名前十的藥物Table 1 Reporting frequency of liver-related ADR for Top 10

注：僅分析肝損傷ADR報告頻次≥3(a≥3)的藥物。

用藥相對風險分析發現，妊娠女性(ROR=37.52，95%CI：31.35～44.89)使用甲氨蝶呤的肝損傷風險相關性較非妊娠女性強(ROR=1.71，95%CI：1.47～4.36)。妊娠組肝損傷ADR發生的潛伏期中位數為5 d，而非妊娠組為10 d，妊娠女性使用甲氨蝶呤至肝損傷發生的累積劑量中位數為210 mg，非妊娠女性的累積劑量中位數為330 mg，兩組累積劑量比較，差異有統計學意義(P<0.05)，提示妊娠女性使用甲氨蝶呤發生肝損傷的敏感性明顯增強。

3 討論

本研究中妊娠女性藥物相關肝損傷涉及的品種有甲氨蝶呤、米非司酮、利托君、黃體酮、丹參注射液、丹紅注射液等38種，除終止妊娠的處方用藥外還涉及萬古霉素、硝苯地平、頭孢曲松等已知有肝損傷的藥物[17-21]。進一步對三種肝損傷風險相關性較強的甲氨蝶呤、黃體酮、地屈孕酮藥物報告進行數據回溯，發現地屈孕酮與黃體酮為聯合用藥，結合文獻調研，地屈孕酮尚無肝損傷相關不良反應報道，提示甲氨蝶呤、黃體酮與肝損傷風險相關性較強，警示了妊娠女性使用這兩種藥物的肝損傷風險。地屈孕酮的肝損傷風險因果評估有待進一步考查。

甲氨蝶呤為葉酸拮抗劑，是治療類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、銀屑病、異位妊娠、白血病等疾病的常用藥物，其肝臟毒性、消化道不適等不良反應較為常見[22-23]。本研究發現甲氨蝶呤在妊娠女性中的肝損傷報告頻次及相對風險均顯著高于其他藥物，且與非妊娠女性發生肝損傷的風險存在顯著差異，可能與機體特殊狀態及用藥適應證差異密切相關，考慮為女性妊娠期激素水平改變等特殊機體狀態導致對肝損傷的易感性增加，這與特異質肝損傷“三因致毒”機制極為相似[24-25]。甲氨蝶呤目前作為異位妊娠及侵蝕性葡萄胎的一線用藥[26-27]，使用過程中需嚴密監測患者肝功能變化，最大程度避免對妊娠女性肝臟的損害。

黃體酮臨床上多用于先兆流產、黃體功能不足、經前期緊張綜合征等，其不良反應常涉及中樞及外周神經、消化系統等多個系統、器官損害[28]。本研究發現黃體酮與肝損傷風險相關性顯著高于其他藥物，因此在使用黃體酮時，尤其是伴有基礎肝病的妊娠女性患者需密切關注其肝損傷風險，避免嚴重肝損傷的發生。

綜上所述，女性妊娠期間，體內相關激素(如雌激素、孕激素)水平升高、合并疾病導致用藥情況復雜等，可能會引起該人群對肝損傷的易感性增加。針對此情況，對妊娠女性用藥提出以下三點建議：(1)盡量減少有肝損傷風險的藥物聯用，多種藥物聯合使用應充分評估其安全性；(2)妊娠期用藥應充分考慮機體狀態對藥物肝損傷敏感性的影響，加強監測患者的肝功能變化；(3)科學合理使用保肝類藥物進行輔助治療等。

圖3 妊娠女性與非妊娠女性使用甲氨蝶呤的年齡分布及疾病Figure 3 Age distribution and disease of methotrexate use in pregnant and non-pregnant women

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：母光頔、李佳怡承擔數據分析及論文撰寫；高云娟、趙旭承擔數據采集分析;王伽伯、柏兆方、肖小河對本文進行了方法學指導及論文修改；郭玉明承擔方案設計與論文撰寫。