肝脾腫大伴β脂蛋白缺乏癥1例報告

郭海軍

邢臺市人民醫院 肝病科， 河北 邢臺 054000

1 病例資料

患者男性，15歲，主因“發現肝功能異常2個月”于2020年10月5日就診本院，否認發病前特殊用藥史，否認飲酒史。患者于2個月前外院體檢發現肝功能異常，無尿黃，無腹脹、腹痛，無皮膚瘙癢及陶土樣便，無發熱，無肢體無力等癥狀。TBil 23.5 μmol/L，ALT 118 U/L，AST 71 U/L，ALP 224 U/L，GGT 43.8 U/L，CHO 1.34 mol/L，TG 0.16 μmol/L，超聲提示脂肪肝，給予口服水飛薊賓膠囊70 mg，每日3次，效果不佳。為進一步診治而住院治療，查體：身高 164 cm，體質量55 kg，BMI 20.44 kg/m2，皮膚鞏膜無黃染，肝掌、蜘蛛痣陰性，心肺(-)，腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝于右肋下約4 cm可觸及，質中等，無觸痛，脾未觸及，腹水征陰性，雙下肢無水腫，淺感覺正常，深感覺正常，淺反射正常，肱二頭肌反射正常，跟腱反射正常，生理反射存在，病理反射未引出。四肢肌力、肌張力正常。入院后檢查ALT 93 U/L，AST 45 U/L，TBil 13.7 μmol/L， DBil 7.2 μmol/L，ALP 244 U/L，GGT 45 U/L，TBA 7 μmol/L，ChE 7514 U/L，CK 82 U/L，CRE 61 μmol/L，LDL 0.53 mmol/L，TG 0.15 mmol/L，HDL 1.09 mmol/L，VLDL 0.13 mmol/L，CK 82 U/L，TP 67 g/L，AMY 89 U/L，Ca 2.41 mmol/L，P 1.69 mmol/L，載脂蛋白B(APOB) 0.12 g/L，載脂蛋白A(APOA) 11.13 g/L，AFP 2 ng/mL，IgM 1.08 g/L，銅蘭蛋白0.23 g/L，α1-抗胰蛋白酶1.64 g/L，血清銅11.0 μmol/L。乙型肝炎血清學標志物五項均陰性，抗HCV陰性，抗HAV陰性，抗HEV陰性，甲狀腺功能五項正常，CMV DNA、EB DNA均正常。FIB 3.45 g/L，APTT 27.1 s，APTT-R 0.93，TT 18.9 s，PT 11.1 s，INR 0.97，PTA 93.6%，提示凝血機制輕度異常。肝纖維化無創診斷：LSM 6.7 kPa，CAP 310 dB/m。行肝臟MR檢查提示(圖1)：中度脂肪肝(肝損傷結合臨床)、肝脾腫大。為進一步明確肝損傷原因，行肝穿刺活檢，肝臟病理提示(圖2)：肝細胞重度脂肪變性，部分肝細胞內可見色素顆粒沉積，散在點灶狀壞死；少數竇周炎；匯管區擴大，纖維組織增生，中等量炎細胞浸潤，未見明確界面炎。免疫組化:HBsAg(-),CD8(少數+),CD20(少數+),CD3(彌散+),CD68(散+)，mum-1(少數+),IgG(-),CK7/CK19示：膽管陽性。特殊染色：鐵染色(-)，銅染色(-)。考慮非酒精性脂肪性肝炎。外周血涂片查到棘紅細胞增多超過50%(圖3)。眼底檢查未見明顯異常。患者父母肝功能正常、血脂正常。結合患者APOB減少、多次檢查血脂下降，外周血涂片棘紅細胞明顯增多，考慮為β脂蛋白缺乏癥。為進一步明確，建議患者行基因檢測，患者拒絕行基因檢查。給予保肝治療及口服維生素E后，復查ALT 62 U/L，AST 43 U/L，TBil 14.7 μmol/L， DBil 6.7 μmol/L，ALP 226 U/L，GGT 42 U/L，TBA 8 μmol/L，ChE 7812 U/L，LDL 0.67 mmol/L，TG 0.32 mmol/L，HDL 1.12 mmol/L，VLDL 0.13 mmol/L，APOB 0.16 g/L，APOA 12.13 g/L，患者出院。

2 討論

β脂蛋白缺乏癥可分為低β脂蛋白血癥(hypobetalipoproteinemia，HBL)和無β脂蛋白血癥(abetalipoproteinemia，ABL)，屬于脂蛋白代謝異常的遺傳性疾病，HBL是常染色體顯性遺傳，ABL屬常染色體隱性遺傳。以顯著的血漿APOB減少、血脂下降為特征。純合子HBL和ABL，往往有相似的癥狀，臨床難以區分，但雜合子HBL往往臨床癥狀不突出，多以脂肪性肝炎就診。

圖2 肝臟病理結果 (HE染色，×40)Figure 2 Pathological results of the liver (HE staining，×40)

圖3 外周血涂片檢查(瑞氏染色，×1000)Figure 3 Peripheral blood smear examination (Wright staining, ×1000)

APOB、微粒體甘油三酯轉移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein,MTP)、前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9型 (proprotein convertase subtilisin kexin 9,PCSK9)基因的突變可導致HBL和ABL。脂類運輸需要與載脂蛋白結合成脂蛋白。已知的載脂蛋白有20余種，主要有A、B、C、D、E等5種。而APOB48、APOB100是APOB存在于血漿中的兩種亞型[1]。APOB48主要由腸細胞生成，與外源性TG及CHOL結合，介導外源性TG、CHOL被機體吸收和利用[2]。APOB100由肝細胞合成，主要與內源性TG結合成VLD，與內源性CHOL結合成LDL，將TG及CHOL運送出肝細胞外。研究[3]證實，超過60余種的APOB基因突變，可導致體內APOB的數量減少。肝臟中APOB的分泌減少導致肝臟TG輸出減少，進而導致脂肪肝的發展。而APOB48的減少，將影響脂質的吸收、運輸，導致血漿中脂質含量下降，引起低脂血癥[4]。MTP是存在于微粒體的脂質轉運蛋白，介導APOB與轉運到肝細胞TG相結合，并將合成后的脂蛋白運到肝細胞外。MTP的功能障礙將會導致載脂蛋白的加工、分泌受損，進而促進肝細胞脂肪的堆積，增加脂肪肝的易感性。已有動物實驗證實，MTP抑制劑可抑制腸道TG的轉運，降低肝臟脂肪的含量[5-7]。PCSK9是一種分泌性絲氨酸蛋白酶，可增強低密度脂蛋白受體(LDL-R)的降解，從而增加血漿中LDL-C水平。PSCK9基因的功能缺失性突變阻止了PCSK9介導的LDL-R的降解，導致肝臟對LDL-C的吸收增加，降低了血漿中LDL-C水平。相較于APOB的基因突變，PCSK9的突變不會導致臨床癥狀的發生，并且可降低心血管疾病的風險[8-9]。基因突變導致脂肪性肝炎的發生，慢性的炎癥損害導致肝纖維化發生、脾腫大，甚至可見到肝硬化、肝癌的發生[10-11]。

APOB的減少，可影響脂溶性維生素(尤其維生素E、維生素A)的吸收，對多個系統造成損害。在幼年期多表現為脂肪吸收不良的表現，如脂肪瀉、腹脹、嘔吐、發育遲緩等，但隨著年齡增長，避免脂肪飲食后，消化道癥狀可逐漸緩解。由于維生素E的吸收不良和細胞膜脂質的改變，外周血中棘紅細胞比例可超過50%或更多，而維生素K的缺乏可導致PT延長和INR的升高。除此之外，亦可造成血沉下降、貧血。視網膜色素變性是HBL/ABL在眼科損害的特征，夜視能力的下降或色盲是眼科損害的早期表現，絕大多數人在成年后出現。眼底檢查可見視網膜不規則分布的色素沉著，如不干預，最終可導致失明。除此之外，上瞼下垂、眼肌麻痹、斜視等也有報道。神經系統損害對患者的影響最大，維生素E的缺乏可影響中樞和周圍神經系統，通常在10歲左右發病，臨床表現為深度腱反射、振動感和本體感覺的進行性喪失、肌肉無力，最終出現類似Friedrich的共濟失調[12]。

雖然β脂蛋白缺乏癥診斷的金標椎是基因檢測到MTP或APOB的基因突變，但通過實驗室檢查發現，血脂水平的明顯降低、APOB的缺乏，外周血查到棘紅細胞增多超過50%，結合患者的臨床表現，亦不難作出診斷。

治療上，HBL/ABL的治療原則是限制脂肪的攝入和補充維生素。飲食不推薦食用長鏈脂肪酸，且脂肪攝入量控制在機體總熱量需求的10%～15%[13]。為確保攝入足夠的脂肪酸，建議患者食用 1～2茶匙富含不飽和脂肪酸的油類，如橄欖油或大豆油。此外，維生素的補充至關重要，補充維生素可以逆轉或阻斷多種并發癥，如補充維生素E可以延遲或預防神經系統癥狀的進展，維生素A的補充可以預防眼科并發癥。盡管維生素D、維生素K的缺乏相對少見，但仍建議盡早補充。補充維生素的推薦劑量為維生素E 100～300 IU·kg-1·d-1、維生素A 100～400 IU·kg-1·d-1、 維生素D 800～1200 IU/d、 維生素K 5～35 mg/周。由于靜脈補充維生素可能增加脂肪肝的風險，因此主張口服補充維生素[14]。

結合本例患者的診療，提示BMI正常的脂肪肝患者，監測血脂水平是非常必要的；血脂低于正常的患者，尤其伴有其他系統損害的青少年患者，應進一步送檢APOB、骨髓象、眼底檢查，以進一步除外HBL和ABL。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。