二甲雙胍聯合氯米芬配合生活方式干預對PCOS 患者的療效研究

楊光，李榮香

（漯河市中心醫院生殖醫學與遺傳中心，河南 漯河 462000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）系遺傳、環境等因素作用導致的內分泌病癥，常見于育齡期女性[1]，主要病理特征見于高雄激素血癥、長期無排卵及卵巢多囊化，可使生殖內分泌異常導致不孕，亦是誘發肥胖、胰島素抵抗及脂糖代謝異常等并發癥主要原因[2]。二甲雙胍（MF）聯合氯米芬（CC）治療可改善PCOS臨床癥狀[3]，對POCS 患者生活方式進行干預亦可獲有良好效果[4]，但目前缺乏兩者聯用效果的高質量研究。基于此，本研究對二甲雙胍聯合氯米芬配合生活方式干預對PCOS 患者的療效開展研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院于2018 年10 月—2020 年10 月收治的76 例PCOS 患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組及觀察組，各38 例。對照組年齡23～37 歲，平均年齡（29.65±4.31）歲；病程1～7 年，平均病程（2.84±0.75）年。觀察組年齡24～35 歲，平均年齡（29.21±4.28）歲；病程1～6 年，平均病程（2.73±0.66）年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》中相關標準[5]；②22～40 歲育齡期女性；③近期（3 個月內）未接受藥物治療。排除標準：①MF、CC 藥物過敏史；②子宮內膜異位癥、盆腔粘連患者；③先天性腎上腺皮質增生；④肝腎等重度器質性病變。

1.3 治療方法

對照組給予MF 聯合CC 治療，于自然月經第2～5 日給予劑量50 mg CC[國藥準字H20140688，廠商：MEDOCHEMIE LTD（塞浦路斯）]口服，qh，持續服用5 d，5 d 為1 療程，若于1 個療程治療后誘導排卵有效，按原劑量方案重復治療3～4個療程，若無效則酌情增加CC 劑量至100 mg 或150 mg；于同一時間給予劑量500 mg MF（國藥準字H20023370，廠商：中美上海施貴寶公司）口服，q8h，3 個月為1 療程，持續治療2 個療程。于對照組基礎上，觀察組配合生活方式干預治療，從飲食干預、運動干預、日常行為習慣等方面進行闡述：①飲食干預：根據患者BMI 制定個體化飲食方案，BMI 正常（＜ 24 kg/m2）患者應控制總熱量1200～1500 kcal 左右，BMI 超重或肥胖（≥24kg/m2）患者則維持500～750 kcal，提倡低熱量、低脂及高纖維飲食，嚴格控制碳水化合物、蛋白質、脂肪及纖維素占比，保持良好的飲食習慣，避免傍晚吃夜宵，以及咖啡、酒等可造成精神刺激的飲品攝入；②運動干預：根據患者居住環境、興趣愛好等制定個體化適量規律有氧運動策略，每日消耗熱量300 kcal 左右，每次時間 ＞ 30 min，每周5 次，累計運動時間 ＞ 150 min，譬如散步、慢跑、騎自行車、爬樓梯、球類運動、健美操、仰臥起坐、游泳等；③日常行為習慣：戒煙，保證規律生活作息，睡眠充足，避免熬夜，若出現心理問題，及時進行心理疏導；共進行為期3 個月生活方式干預。

1.4 觀察指標

比較兩組排卵效果、生殖內分泌指標、脂糖代謝參數及血管活性因子水平。①排卵效果：由專業人員于月經第10 d 進行陰道超聲檢查，統計成熟卵巢數目及子宮、卵巢等三經線陽性率，并于月經第14 d 取用宮頸黏液進行評分，分值越高表明宮頸黏液分泌越佳；②生殖內分泌指標：采用化學發光法測定雌二醇（E2）、促卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）及睪酮（T）；③脂糖代謝水平：采用氧化酶法測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG），采用化學發光法測定空腹血漿胰島素（FINS），采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FPG），根據公式胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=FINS×FPG/22.5，計算HOMA-IR；④血管活性因子水平：采用放射免疫法測定血管內皮生長因子（VEGF）、血清血管緊張素Ⅱ（AT-Ⅱ）。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜ 0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組排卵效果比較

兩組三經線陽性率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組成熟卵泡數目及宮頸黏液評分均高于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組排卵效果比較（±s）

表1 兩組排卵效果比較（±s）

宮頸黏液評分（分）對照組 38 2.54±0.81 10（26.32） 7.86±2.14觀察組 38 3.46±0.53 15（39.47） 10.22±3.15 t 值 5.859 1.490 3.820 P 值 0.000 0.222 0.000組別 例數 成熟卵泡數目（個）三經線陽性率（%）

2.2 兩組生殖內分泌指標比較

治療后，兩組E2、FSH、LH 及T 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組生殖內分泌指標比較（±s）

表2 兩組生殖內分泌指標比較（±s）

注：與治療前比較，aP ＜ 0.05

E2（pmol/L） FSH（IU/L） LH（IU/L） T（nmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 38 156.24±23.21 139.12±18.27a 7.52±1.45 6.84±1.21a 15.15±3.32 10.03±2.26a 3.87±0.82 3.13±0.65a觀察組 38 149.27±21.97 120.14±15.34a 7.46±1.39 6.23±1.13a 15.07±3.28 8.28±1.89a 3.85±0.79 2.49±0.43a t 值 1.344 4.904 0.184 2.271 0.106 3.662 0.108 5.062 P 值 0.183 0.000 0.854 0.026 0.916 0.000 0.914 0.000組別 例數

2.3 兩組脂糖代謝參數比較

治療后，兩組TC、TG、HOMA-IR 及FINS水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組脂糖代謝參數比較（±s）

表3 兩組脂糖代謝參數比較（±s）

注：與治療前比較，aP ＜ 0.05

組別 例數 TC（mmol/L） TG（mmol/L） HOMA-IR FINS（mU/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 38 4.78±0.83 4.03±0.54a 2.14±0.49 1.51±0.35a 1.89±0.32 1.42±0.24a 12.28±3.56 9.54±2.87觀察組 38 4.74±0.81 3.53±0.42a 2.11±0.46 1.17±0.26a 1.85±0.29 1.23±0.17a 12.34±3.58 8.03±2.12 t 值 0.213 4.505 0.275 4.807 0.571 3.982 0.073 2.609 P 值 0.832 0.000 0.784 0.000 0.570 0.000 0.942 0.011

2.4 兩組血管活性因子水平比較

治療后，兩組VEGF、AT-Ⅱ水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血管活性因子水平比較（±s）

表4 兩組血管活性因子水平比較（±s）

組別 例數 VEGF（ng/L） AT-Ⅱ（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 38 0.41±0.07 0.28±0.03a 1.59±0.27 1.41±0.20a觀察組 38 0.39±0.08 0.22±0.02a 1.57±0.25 1.23±0.14a t 值 1.160 10.258 0.335 4.545 P 值 0.250 0.000 0.739 0.000

3 討論

3.1 MF 聯合CC 配合生活方式干預對PCOS 患者排卵效果的影響

本研究結果顯示，兩組三經線陽性率比較，差異無統計學意義（P ＞ 0.05）；觀察組成熟卵泡數目及宮頸黏液評分均高于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），表明MF 聯合CC 配合生活方式干預有助于提高PCOS 患者排卵效果。分析可知：CC 通過與下丘腦雌激素受體競爭性拮抗作用促進雌激素釋放，進而誘使排卵，但部分患者對CC 存在抵抗導致排卵效果不佳，而聯合具有增敏性的MF 藥物，可提高患者下丘腦垂體對CC 的敏感性，進而提高排卵成功率[6]。而配合生活方式干預，其可促進卵巢內OB-Rb 基因表達，提高卵巢對瘦素的敏感性，改善瘦素抵抗，有利于卵泡發育成熟，進而恢復排卵。

3.2 MF 聯合CC 配合生活方式干預對PCOS 患者生殖內分泌功能的影響

本研究結果顯示，兩組治療后E2、FSH、LH及T 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），提示MF 聯合CC 配合生活方式干預可改善PCOS 患者生殖內分泌功能。究其原因：作為雌激素受體激動劑的三苯乙烯衍生物的CC 可發揮雌激素強拮抗，可一定程度改善生殖內分泌功能，聯合MF 治療可進一步減輕生殖內分泌刺激提高生殖內分泌功能[7]，通過飲食指導、適度運動、良好生活習慣養成等科學生活方式干預有助于減弱胰島素與卵巢中介導的雄激素刺激作用，且可調節下丘腦-垂體-卵巢軸功能，從而改善生殖內分泌紊亂。

3.3 MF 聯合CC 配合生活方式干預對PCOS 患者脂肪代謝功能的影響

本研究結果顯示，治療后，兩組TC、TG、HOMA-IR 及FINS 水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），可見PCOS 患者應用MF 聯合CC 配合生活方式干預可穩定脂肪代謝功能。具體分析原因：MF 可提高PCOS 患者外周組織葡萄糖利用率，腸壁葡萄糖吸收降低，胰島素水平下降，由此糖脂代謝獲得改善。而配合生活方式干預，通過適當有氧運動，合理飲食可有效降低體重，由此外周胰島素水平降低，有利于改善胰島素抵抗，且通過戒煙、限酒，充足睡眠以及心理疏解，可避免體重反彈，配合MF聯合CC 治療是大有裨益的[8]。

3.4 MF 聯合CC 配合生活方式干預對PCOS 患者血管活性因子的影響

本研究中兩組治療后VEGF、AT-Ⅱ水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），可知MF 聯合CC 配合生活方式干預可對PCOS 患者血管活性因子進行有效調節，但其具體原因尚不清楚，有待進一步深入分析。

綜上所述，MF 聯合CC 配合生活方式干預治療PCOS 患者的排卵效果良好，可有效改善生殖內分泌功能、脂肪代謝功能，且可調節血管活性因子。不過本研究納入對象例數較少，且未對PCOS 異質性進行深入探討，此為本研究不足之處。