不同斷臍方式對早產兒結局影響的網狀Meta 分析

費也珊，燕美琴，任永蓮，曹馨月，閆高慧

1.山西醫科大學護理學院，山西 030001；2.山西省婦幼保健院；3.山西大同大學護理學院

新生兒從母體分娩出來以后需要建立呼吸和心臟循環以適應宮外環境，而早產兒由于機體各大臟器發育不足，因此，呼吸和心臟循環建立更差。既往學者認為分娩后新生兒應立即斷臍（immediate cord clamping,ICC），而目前有研究表明，胎盤輸血可以有效提高早產兒鐵蛋白和血紅蛋白水平，從而改善貧血狀態[1-2]。胎盤輸血現主要通過延遲斷臍（delayed cord clamping,DCC）、擠壓臍帶（umbilical cord milking,UCM）和宮外胎盤輸血（extrauterine placental transfusion,EPT）3 種形式開展，EPT 在國內外少有報道。目前，國內外很多專業組織及機構都建議對新生兒實施延遲斷臍，但國際上目前推薦的新生兒延遲斷臍的時間跨度較大，有從臍帶動脈搏動停止后斷臍到等待胎盤娩出后斷臍，時間范圍30 s 至5 min 不等，沒有統一的標準，且目前研究表明不同斷臍時間對早產兒結局有不同的影響[1,3]。因此，根據文獻具體斷臍時間，本研究根據所納入文獻的DCC 時間分為3 類：DCC1（30～60 s 內斷臍）、DCC2（2 min 后斷臍）和DCC3（臍帶動脈搏動停止后斷臍）。考慮到延遲斷臍的幾分鐘內早產兒可能出現缺氧窒息情況而延誤復蘇時機，近些年專家提出了擠壓臍帶這一概念，既可在新生兒缺氧窒息時及時進行復蘇操作又不影響胎盤輸血。擠壓臍帶的方式分為不完整擠壓臍帶（cut umbilical cord milking,C-UCM）和完整擠壓臍帶（intact umbilical cord milking,I-UCM），有研究表明兩種方式對早產兒結局也有不同的影響[4]，但針對兩種擠壓臍帶方式的研究較少，且在大量的干預研究中，兩種方式及概念并沒有進行區分。鑒于此，本研究將采用網狀Meta 分析的方法對不同斷臍方式結局指標的直接比較和間接比較進行綜合評價,并對其優劣進行效果排序,旨在探討臨床最佳的斷臍方式，以期為臨床醫務人員選擇最佳、最優的斷臍方式提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網、維普數據庫、萬方數據庫、PubMed、Science Direct、Web of Science、the Cochrane Library、EBSCO Host、Clinical Trials.gov數據庫，檢索時限為建庫至2021 年8 月31 日。手工檢索與主題相關的研究和綜述的參考文獻。英文檢索策略為："immediate cord clamping" OR "early cord clamping"OR“delayed cord clamping" OR "delayed umbilical cord"OR "umbilical cord milking" OR "milking the umbilical cord" OR "placental transfusion" OR "preterm neonate"OR "premature infant"。中文檢索策略為：（立即斷臍OR 延遲斷臍OR 延遲結扎臍帶OR 擠壓臍帶OR 擠勒臍帶OR 胎盤輸血）AND 早產兒。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：①研究類型為有關立即斷臍、延遲斷臍和擠壓臍帶對早產兒結局影響的隨機對照試驗（RCT）；②研究對象為早產兒；③立即斷臍組為ICC（30 s 內斷臍），延遲斷臍組分為DCC1（30～60 s 內 斷 臍）、DCC2（2 min 后 斷 臍）和DCC3（臍帶動脈搏動停止后斷臍），擠壓臍帶組分為C-UCM（不完整擠壓臍帶）和I-UCM（完整擠壓臍帶），6 種干預措施任意組合；④結局指標為出生后24 h內血紅蛋白水平、膽紅素峰值和住院時長。排除標準：①試驗組和對照組基線特征不一致的文獻；②結局指標沒有準確數據資料的研究；③重復文獻和不能獲得全文的文獻；④原始文獻的資料和數據無法應用的文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2 名經過培訓的研究員根據文獻納入和排除標準獨立篩選文獻。提取數據，并雙人核對，當意見出現分歧時，由第3 名研究者參與討論并裁定。文獻提取的主要內容包括第一作者、發表年限、研究對象的樣本量及出生孕周、干預措施及結局指標等。所得文獻導入EndNote 軟件去重，閱讀題目及摘要進行初選，下載并閱讀全文進行復選，排除不符合標準的文獻。

1.4 文獻質量評價 由2 名研究人員獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane 官網公布的修正版RoB2.0 作為RCT 偏倚風險評估工具。若納入的研究完全滿足上述標準，提示發生偏倚的風險低；部分滿足上述標準，提示發生偏倚的風險為中度；若完全不滿足以上標準，則提示發生偏倚的風險高。

1.5 統計學方法 采用R-4.1.1、Addis-1.16.6 軟件進行貝葉斯網狀Meta 分析。定量資料及連續性變量相關結果用均方差（mean difference,MD）描述，均方差通過效應值和95%的置信區間（95%confidence interval,95%CI）表示。采用節點分析法進行一致性檢驗，若P＞0.05 提示直接比較與間接比較結果一致，則選擇一致性模型進行分析，反之選擇非一致性模型進行分析。模型的收斂度通過Brooks-Gelman-Rubin 診斷圖和軌跡密度圖體現，將4個馬爾科夫鏈-蒙特卡羅鏈（MCMC Chain）用于設置初始值，模型的初始值為2.5，迭代步長微調10，預迭代次數及迭代次數設定為10 000 及40 000。診斷圖經過10 000 次預迭代后縮減因子的中位值及97.5%值迅速趨向于1 并達到穩定，且潛在的尺度縮減因子（PSRF）值為1；軌跡圖各條MCMC 鏈達到穩定融合，且肉眼不能識別單條鏈的波動；密度圖圖形分布呈正態分布，與預設分布的差距很小，則提示模型收斂程度滿意。網狀Meta 分析結果通過表格的形式呈現；最佳干預措施的可能性排序通過等級排序圖和概率分布表的形式表達。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 檢索國內外常用的9 個數據庫和通過其他資料補充，獲得相關文獻661篇，通過其他資料補充相關文獻4篇，導入EndNote軟件進行文獻管理，剔除重復文獻后剩余文獻311 篇，粗略查看文章標題和摘要，排除經驗總結、重復發表、綜述、個案報道等文獻，嚴格按照文獻納入和排除標準進行進一步篩選，排除結局指標不符、干預措施不符等的文獻120 篇，最終得到RCT 文獻36 篇，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 本研究最終納入36 篇[5-40]文獻，共計4 108 例研究對象，共6 種干預措施，其中ICC 組1 725 例，未標明時間的DCC 組277 例，DCC1 共1 036 例，DCC2 共311 例，DCC3 共87 例，C-UCM 共56 例，I-UCM 共616 例。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

（續表）

2.3 納入文獻偏倚風險評估結果 納入的文獻中，18項研究[6,11-15,17-19,22-23,27-28,30-31,34,36,40]研究提及使用隨機數字表法分組，1 項研究[33]按照入院時間隨機分組,11 項研究[10,16,21,24-26,29,32,35-37]沒有詳細介紹隨機分配的方法，18項研究[5,7-9,11-17,19-20,22-23,27,31,39]提及將隨機數字放于不透明信封進行分配隱藏，所有文獻基線特征一致，13 項研究[5-8,10-15,17,19,27]做到了測量者盲法，因特殊研究性質，所有文獻均不能做到參與者和研究者盲法。結果數據完整，1 項研究[39]可能存在選擇性報道。

2.4 直接Meta 分析 在出生后24 h 內血紅蛋白水平方面，DCC1、DCC2、DCC3、C-UCM 和I-UCM 均優于ICC，其中DCC 和UCM 總體上比較與DCC1 和DCC2的比較，可能因納入文獻量有限，兩者比較差異無統計學意義。在膽紅素峰值方面，I-UCM 優于ICC，其余直接比較差異均無統計學意義。在住院時長方面，DCC和UCM 總體上均優于ICC，其中DCC1和C-UCM優于ICC，其余比較差異無統計學意義。具體統計值見表2。

表2 直接Meta 分析結果

2.5 網狀Meta 分析

2.5.1 出生后24 h 內血紅蛋白水平比較 共19 篇文獻報告了出生后24 h 內血紅蛋白水平，共1 958 例研究對象，涉及6 種斷臍方式。網狀關系圖以ICC 為中心，形 成 了ICC-DCC1-DCC2 和ICC-DCC1-I-UCM 這2 個閉合環。采用節點分析法進行一致性檢驗，結果顯示P＞0.05，選用一致性模型分析。模型的收斂度通過Brooks-Gelman-Rubin 診斷圖和軌跡密度圖去體現，其中參數n.adapt=10 000,n.iter=40 000，由圖提示模型收斂程度滿意。網狀Meta 分析共產生15 個兩兩比較項目，其中5 個兩兩比較研究差異有統計學意義，從數據中可以看出，DCC1、DCC2、DCC3 和I-UCM 均優于ICC，DCC1 優于C-UCM。其余干預措施比較差異無統計學意義，詳見表3。在等級排序圖和概率分布表中，DCC3 是最優選擇的可能性最大，而ICC 作為最差選擇的可能性最大，概率排序：DCC3＞DCC2＞DCC1＞C-UCM＞I-UCM＞ICC 或DCC3＞DCC2＞DCC1＞I-UCM＞C-UCM＞ICC，因此推薦臍帶動脈搏動停止后斷臍為最優選擇。概率分布情況見表4。

表3 出生后24 h 內血紅蛋白水平的網狀Meta 分析[MD(95%CI)]

表4 出生后24 h 內血紅蛋白水平的概率分布

2.5.2 膽紅素峰值比較 共22 篇文獻報告了住院期間膽紅素峰值，共2 370 例研究對象，涉及5 種斷臍方式。以ICC 為中心，形成了ICC-DCC1-DCC2 和ICCDCC1-I-UCM 這2 個閉合環。一致性檢驗結果顯示P＞0.05，選用一致性模型分析。模型的參數n.adapt=10 000,n.iter=40 000，由圖提示模型收斂程度滿意。網狀Meta 分析共產生10 個兩兩比較項目，所有干預措施比較差異均無統計學意義，詳見表5。在等級排序圖和概率分布表中，DCC3 是最優選擇的可能性最大，而DCC2 和I-UCM 作為最差選擇的可能性很大。概率排序：DCC3＞ICC＞I-UCM＞DCC2，因此推薦臍帶動脈搏動停止后斷臍為最優選擇。概率分布見表6。

表6 膽紅素峰值的概率分布

2.5.3 住院時長比較 共8 篇文獻報告了住院時長，共1 186 例研究對象，涉及5 種斷臍方式，主要以ICC為中心，沒有閉合環。一致性檢驗結果顯示,P＞0.05，選用一致性模型分析。模型的參數n.adapt=20 000,n.iter=80 000，提示模型收斂程度滿意。網狀Meta 分析共產生10 個兩兩比較項目，所有干預措施比較差異均無統計學意義，詳見表7。在等級排序圖和概率分布表中，DCC1、C-UCM、I-UCM 是最優選擇的可能性都很大，而ICC 和DCC2 作為最差選擇的可能性很大。概率分布表提示C-UCM、I-UCM、DCC1、DCC2 概率相差不大，均在30% 左右，均優于ICC，概率排序：I-UCM＞DCC1＞C-UCM＞DCC2＞ICC，因此推薦完整擠壓臍帶為最優選擇。概率分布見表8。

表7 住院時長的網狀Meta 分析[MD(95%CI)]

表8 住院時長的概率分布

3 討論

早產兒由于宮內生長不足，各系統的建立尚不健全，加之骨髓造血功能弱和鐵儲備較少等，發生貧血的概率較大，處理不當會導致早產兒心、肺功能下降，增加輸血率，甚至會影響近遠期認知功能和生長發育，因此建立具有足夠血容量的有效循環對早產兒的生存至關重要。有研究表明，臍帶結扎延遲30～45 s 會增加新生兒10～28 mL/kg 血量，延遲5 min 血量將增加16～45 mL/kg，因此，在DCC 過程中機體所獲得血量是呈時間依賴性的[41]。等級排序結果提示在出生后24 h 內血紅蛋白水平方面，臍帶動脈搏動停止后斷臍最優，提示在臍帶動脈搏動停止后斷臍可讓新生兒得到充分的血供，能有效預防新生兒貧血的發生。與國際助產士聯盟和國際婦產科聯盟（International Confederation of Midwives and International Federation of Gynecology and Obstetries）提出的臍帶結扎時間安排在臍帶搏動停止后[42]相一致。這可能與臍帶動脈搏動停止后斷臍可讓新生兒得到充分的生理性胎盤輸血的特性有關，生理性胎盤輸血受新生兒體內反射調節影響，當新生兒循環和胎盤循環壓力平衡時，臍動脈搏動自然停止，新生兒達到最佳血容量，胎盤輸血終止，此時新生兒體內的血量對新生兒來說是最合適的。有研究表明，DCC 可升高新生兒的血紅蛋白和紅細胞壓積水平，尤其是臍帶動脈搏動停止時結扎臍帶和胎盤娩出后結扎臍帶效果更為顯著[3]。Rhoades 等[2]報道，延遲斷臍3 min 或臍帶動脈搏動停止后斷臍可增加胎盤對新生兒的輸血量，血紅蛋白、紅細胞壓積和紅細胞數量明顯升高，對預防缺鐵性貧血有積極作用。由于影響胎盤輸血的因素有很多，其中產后應用宮縮藥物的種類和時間、新生兒與胎盤的相對位置是影響較大的因素，考慮到早產兒的特殊性，對DCC 的最佳時機還有待進一步深入研究。

理論上隨著斷臍時間的延遲，新生兒從母體獲得了更多的血液及紅細胞，紅細胞破壞和患紅細胞增多癥的風險也就增大，而紅細胞增多癥將進一步導致紅細胞破壞，使外周血中膽紅素生成增多，從而增加患病理性黃疸的風險和光療時間；其次，擠壓臍帶通過擠壓的方式進行胎盤輸血也可能會造成血細胞的破壞。但本研究提示5 種斷臍方式的膽紅素峰值比較差異均無統計學意義，說明與立即斷臍相比，延遲斷臍并不會明顯影響早產兒黃疸及治療，對膽紅素峰值的影響可能不大，擠壓臍帶也并沒有因為擠壓而對血細胞造成額外的破壞。國內一篇系統評價顯示，出生后＞30 s 且＜2 min 斷臍與立即斷臍相比，兩組間貧血、出生后第1天紅細胞增多癥和出生后病理性黃疸發病風險差異無統計學意義[43]；而出生后≥2 min、臍血管停止搏動或胎盤排出后斷臍貧血發病率較立即斷臍組低，盡管出生后第1 天紅細胞增多癥的發病風險較高，但病理性黃疸的發病率差異無統計學意義，提示膽紅素水平的升高在可控范圍內，與相關研究結果[1,44]一致。等級排序提示，臍帶動脈搏動停止后斷臍膽紅素峰值最低，是最優選擇的可能性最大，提示新生兒膽紅素峰值可能與斷臍時間有關，但是膽紅素峰值仍在安全范圍內，并不會顯著影響黃疸的發生，這可能還是與臍帶動脈搏動停止后斷臍讓新生兒得到充分的生理性胎盤輸血的自身調節機制有關。因此，目前尚沒有足夠的證據證明延遲斷臍會造成紅細胞增多癥和病理性黃疸，或增加膽紅素值和光療的風險，但仍需進一步的研究和探索。

早產兒因出生后適應性低，易導致病理性黃疸、腦室內出血、膿毒血癥、機械通氣時間延長及紅細胞輸注需求增加、病死等不良結局。因此，為了更早、更好地降低各種并發癥的發生率，改善早產兒的預后，把握早產兒娩出后的黃金時間尤為重要。而延遲斷臍和擠壓臍帶正是簡便、可行的方法。概率分布表提示立即斷臍的住院時間最長，延遲斷臍和擠壓臍帶對減少早產兒的并發癥具有更顯著的作用，能夠縮短治療時間和減少治療成本，其中推薦完整擠壓臍帶為最優選擇。Hosono 等[4]發現，在胎齡＜29 周的早產兒中，C-UCM與I-UCM 比較，其在住院期間不需要輸血的概率和出生后21 d 內輸注紅細胞懸液的平均次數比較差異無統計學意義。另一項前瞻性研究發現，在胎齡＜35 周的早產兒中，C-UCM 和ICC 比較，其在血紅蛋白水平、腦室內出血的發生率和輸血需求方面差異無統計學意義[45]。但在2019 年，一項多中心試驗提前停止，原因是暴露于I-UCM 的嬰兒，特別是在妊娠23～27 周的嬰兒中，嚴重腦室內出血的發生率增加[46]。與加拿大新生兒網絡的報告結果[47]相似，胎齡較低的嬰兒中嚴重腦室內出血的發生率較高。究其原因發現，胎齡與嚴重腦室內出血風險呈負相關關系，擠壓臍帶可引起動脈壓和腦血流量的大幅振蕩波動，進一步增加腦灌注的波動，從而導致低胎齡早產兒發生嚴重腦室內出血的可能性增加。間接比較顯示，C-UCM 和I-UCM 兩組比較差異無統計學意義，提示對早產兒來說，不同擠壓臍帶方式對胎盤輸血的效果是相似的，UCM 與DCC 和ICC 相比并無明顯優勢，且對于＜28 周早產兒不可使用擠壓臍帶。但由于擠壓臍帶與延遲斷臍相比耗時短，不影響對新生兒及時復蘇和救治，且操作簡便，因而對于出生時窒息的早產兒來說，擠壓臍帶斷臍更具有可行性。

本研究存在以下不足：①納入的中文文獻多于外文，可能存在一定的地域偏倚；②納入的中文文獻質量均不高，大多未提及分配隱藏以及盲法的實施；③網狀Meta 分析中不同研究早產兒出生的孕周、延遲斷臍時新生兒的高度，以及擠壓臍帶的長度、次數和速度不同，沒有進行分層分析，對直接和間接比較結果可能有一定的影響；④因納入的文獻DCC 時間說明大多不準確，本研究DCC 時間分配存在局限，僅能顯示30～60 s內斷臍、2 min 后斷臍和臍帶動脈搏動消失后斷臍的優劣排序；⑤結局指標只包括了出生后24 h 內血紅蛋白水平和住院期間膽紅素峰值，關于多個時間點的結局指標需進一步完善數據。

4 小結

與立即斷臍相比，臍帶動脈搏動停止后斷臍或完整擠壓臍帶可以提高早產兒出生后24 h 內血紅蛋白水平，有效預防新生兒貧血的發生，同時對病理性黃疸、膽紅素峰值和紅細胞增多癥的影響可能不大，但其對減少早產兒并發癥的發生具有顯著作用，進而縮短治療時間和減少治療成本。本研究雖對出生后24 h 內血紅蛋白水平、膽紅素峰值和住院時長進行了一定的概率排序，但因住院時長這一結局的納入文獻未涉及臍帶動脈搏動停止后斷臍這一干預措施，因此，結局的可靠性仍待探討，后期仍需大樣本、多中心、高質量的臨床RCT 加以驗證。