肝硬化病人衰弱評估的研究進展

李莉莉，周子惠，何 娜，陳妙霞，鄭子梅，謝日華

1.南方醫科大學，廣東 510630；2.中山大學附屬第三醫院；3.南方醫科大學附屬佛山婦幼保健院

肝硬化是一種慢性進行性肝損害，是全世界肝臟疾病相關死亡率的主要原因[1]。肝硬化病人常有營養不良、慢性蛋白質合成功能障礙、運動量減少和活動無耐力等，進而出現衰弱這一并發癥[2-3]。衰弱是肝硬化病人較常見的肝外癥狀，發生率為18%～54%，增加病人入院、殘疾及死亡的風險[4-5]。衰弱是動態變化的，早期識別衰弱病人，及時有效干預，可預防或緩解病人衰弱的發生[6]。本研究將聚焦于肝硬化病人衰弱的影響因素及評估方法，旨在引起臨床工作者對肝硬化病人衰弱情況的重視，為臨床提供參考依據。

1 肝硬化病人衰弱的概念

衰弱是多系統、多因素作用下的機體生理儲備功能和抗應激能力減弱的臨床綜合征，這一定義起源于老年病學領域[7]。然而，一些慢性病也出現了衰弱這一癥狀，肝硬化病人衰弱主要集中在身體衰弱，表現為肌肉收縮能力的下降，出現機體功能下降和殘疾[8]。

2 肝硬化病人衰弱的危害

衰弱導致肝硬化病人住院時間延長，增加病人照護負擔、入院率、致殘率和死亡率。衰弱會增加病人的非計劃住院風險，一項國外調查發現，肝硬化病人衰弱時，43.4%的病人出院后90 d 內再入院，18.6%的病人出院后90 d 內死亡[9]。肝硬化病人衰弱時，病人計劃外住院或在6 個月內死亡發生率遠遠大于沒有發生衰弱的病人[6］，且殘疾發生率高于非衰弱時[7]。當衰弱分數每增加1 個單位，肝硬化病人在等候肝移植期間死亡率增加45%[10]。衰弱導致移植后的住院總時間和重癥監護室（ICU）住院日延長，嚴重影響病人生活質量，且增加醫療費用［10］。衰弱是動態變化的，隨著病情的進展，衰弱程度不斷加重，在疾病中后期尤為顯著。隨著時間的推移，大多數肝硬化病人的衰弱程度會加重[11]。衰弱是肝硬化病人死亡的獨立危險因素，有學者認為，衰弱是肝硬化病人判斷預后的標志之一，對肝衰竭代償期病人衰弱的評估價值更高[12]。

3 肝硬化病人衰弱的影響因素

3.1 社會人口學因素 既往對衰弱的研究發現，年齡、性別、婚姻、文化水平、經濟水平等是衰弱的影響因素[4]，其中年齡是最重要的影響因素。衰弱可發生在各個年齡段，且隨著年齡增長不斷增加[13]。肝硬化病人年齡每增加1 歲，衰弱指數增加0.5%[14]。亦有研究表明，肝硬化病人衰弱的癥狀主要由疾病本身引起的，與年齡無關[15]。肝硬化病人衰弱發生率男性較女性高，Fozouni 等[16]對291 例肝硬化病人進行為期3 個月追蹤調查發現，衰弱病人數增加了近2 倍，其中男性發生率較女性高出14%。離異/喪偶者、獨居病人由于社會支持減弱，衰弱發生率更高[17-18]。

3.2 生理健康狀況

3.2.1 多病共存 疾病的嚴重程度增加和多種合并癥的出現加速了肝硬化病人衰弱的形成與發展[19]。一項Meta 分析顯示，存在兩種疾病或以上的病人衰弱發生率更高，為63%～72%；用藥種類＞4 種的衰弱病人占 比 高 達63.14%[20]。Lai 等［21］發 現，當 肝 移 植 受 者 合并肝性腦病、糖尿病時，更容易發生衰弱?？梢?，多病共存既是衰弱發生的誘因，也是衰弱加重的重要因素。

3.2.2 營養狀況 肝臟是人體物質代謝主要臟器之一，50%～90%終末期肝病病人存在營養不良[22]。營養狀況是衰弱的一個重要調控因素，營養不良會導致肌肉和脂肪量減少、促炎細胞因子增加甚至出現厭食，進而誘發肌少癥，加重衰弱，兩者互為因果關系。營養不良和有營養不良的風險會使肝硬化病人衰弱的風險增加達4 倍[23]。研究發現維生素D 水平與病人衰弱風險顯著相關，當維生素D 水平低時其衰弱發生率為31.9%[24]。這可能是因為肝細胞受損導致25-羥維生素D 生成減少，直接影響肌肉水平[25]。

3.2.3 活動能力 活動能力與衰弱密切相關，社會活動每減少1 分，衰弱發生的風險增高1.775 倍[4]。肝硬化病人常因乏力、腹脹等因素影響機體活動，伴有腹腔積液的病人活動能力更差。肌肉質量和數量下降是影響機體活動的主要原因，也有研究認為肌少癥是衰弱發生的過渡階段。資料顯示，肝硬化衰弱的病人中肌少癥發生率占67%[14]。

3.2.4 炎癥因子與代謝水平 肝硬化病人機體抵抗力下降，易發生感染，C 反應蛋白、白細胞介素、腫瘤壞死因子等炎性因子增加。這些炎性因子促進肌肉分解與代謝，與衰弱密切相關[26]。有研究顯示，中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）越高，病人的衰弱程度越高[23]。此外，睪酮水平也是衰弱發生的獨立影響因素，與衰弱患病率呈負相關[27]。90%肝硬化病人睪酮水平低，并隨著疾病進展而下降，在肝硬化男性病人中尤為顯著。而腸道菌群失衡、血氨升高可影響骨骼肌蛋白質合成，引起骨骼肌萎縮與功能損傷，加速衰弱的發生與發展[28]。

3.3 心理健康狀況 乙型肝炎肝硬化抑郁與衰弱互為影響。抑郁會使機體C 反應蛋白和白細胞介素水平升高，進而導致肌肉質量、力量下降及功能受損，引起握力下降、步速減慢[29]。肝硬化病人抑郁發生較高，研究顯示47%住院肝硬化病人發生抑郁[30-31]。有研究對500 例終末期肝病病人研究顯示，衰弱與抑郁具有很強的相關性[15]。衰弱亦可能是抑郁的起因、結局或合并癥，其相互影響的機制尚未明確，可能與二者有相同的病理生理學基礎有關[29]。

肝硬化病人衰弱受多種因素影響，且某些因素之間交互影響，獨立和關鍵影響因素不明確。因此，早期識別肝硬化衰弱病人，尋找到引發衰弱的關鍵可干預因素，進行針對性的干預，對于延緩甚至逆轉衰弱的進程、減少或避免不良健康結局意義重大。

4 肝硬化病人衰弱的評估

目前，識別肝硬化衰弱病人的評估方法較多，由于衰弱的病理生理學機制、臨床表現等尚不清楚，缺失“金標準”[32]，國內尚未檢索到肝硬化衰弱的相關指南。美國肝病研究學會(AASLD)關于肝硬化病人衰弱的專家共識建議：對于代償性肝硬化病人，衰弱評估每年1 次，而失代償性肝硬化病人可能需要更頻繁的評估，建議3～6 個月1 次[28]。國內外對于肝硬化病人衰弱評估常用的工具有：衰弱表型（Fried Frailty Phenotype，FFP）、臨床衰弱評分（Clinical Frailty Scale，CFS）、衰弱指數（Frailty Index，FI）和肝臟衰弱指數（Liver Frailty Index，LFI）等[21,33]，詳見表1。

表1 衰弱的評估工具

（續表）

4.1 FFP Fried 團隊對美國心血管健康研究所數據進行回顧研究，率先提出衰弱與疲乏、活動量、體重、步速和握力5 個方面相關[32]，并根據5 項指標編制衰弱表型量表為病人進行衰弱評估，其中疲乏和活動量下降為主觀感受，體重、步速和握力通過量化指標進行評定。衰弱表型是最原始的衰弱評估工具，在老年學的研究和使用最為主要和深入。國外學者運用衰弱表型對門診終末期肝病病人進行評估，發現衰弱與終末期肝病病人死亡率獨立相關[33]。

4.2 CFS CFS 是Rockwood 等于2005 年在加拿大進行健康與老年調查中開發，該量表主要是由臨床醫生在老年綜合評估的基礎上，根據自理能力和疾病程度將衰弱分為9 個等級[4]。CFS 具有方便、快捷等特點，十分適用于門診快速評估，但要依賴醫生的判斷，是醫生對病人較長時間縱向觀察和多次印象的綜合，因而需要較強的?？颇芰Αandon 等[4]使用CFS 對300 例肝硬化門診病人進行追蹤評估，發現病人住院率和死亡率與其衰弱嚴重程度呈正相關。

4.3 FI 衰弱指數評估是基于健康缺陷理論上發展而來的，也稱缺陷積累的評估方法，是對個體在某一個時點潛在的不健康的評估方法。衰弱指數綜合考慮疾病、生理、心理和社會等因素對機體的影響，能較好地預測不同人群的衰弱程度。Arndld 等[34]利用加拿大國家人口健康調查數據庫分析研究開發，將多個健康缺陷條目擬合成連續性變量全面評估機體一般健康狀態，評估內容維度廣。卡羅萊納衰弱指數量表是基于老年癌癥人群建立的。我國學者王瑩采用卡羅萊納衰弱指數量表對152 例肝硬化病人進行衰弱評估，發現處于衰弱期和衰弱前期的肝硬化病人各占25% 和15%[14]。

4.4 LFI Lai 等[21]為了客觀地衡量終末期肝病身體的衰弱情況，針對性開發了肝臟衰弱指數。握力、定時站立和平衡3 個測試，分別標志病人營養的狀況、下肢力量和運動神經功能，能更客觀地評估肝硬化病人衰弱狀況，是肝移植病人評估的有力參考工具之一，其適用范圍和可重復性具有良好信效度[21]。

衰弱評估工具種類繁多，不同的評估工具其適應性和預測性存有差異。也有國外學者采用卡氏體力狀況（Karnofsky Performance Status，KPS）判斷病人的體力狀況，評估肝移植受者的軀體功能狀況和不良結局，研究發現KPS 測量的功能狀態與肝移植病人的再入院率及病死率密切相關[35]。日常生活活動能力（Activities of Daily Living，ADL）能對老年人是否出現衰弱癥狀進行早期篩查，在老年病人中應用較廣。Tapper 等[36]研究證明ADL 能較好地預測肝硬化病人住院90 d 的病死率，但不能預測出院后30 d 的再入院率。此外，馬穎麗等[37]采用衰弱表型作為參考標準，通過受試者工作特征（ROC）曲線分析肝硬化病人衰弱狀態的握力最佳截斷值，發現當男性病人握力≤18.95 kg、女性病人握力≤15.03 kg 時表明病人處于衰弱狀態。提出握力測試也可作為住院肝硬化病人衰弱的快速篩查工具之一，但是由于該研究對象局限于單中心且樣本偏少，有待進一步驗證。然而，國內開展肝硬化病人衰弱的評估不多，適合本國肝硬化病人衰弱的評估工具以及其陽性判斷的標準需要進一步探索。

5 展望

5.1 重視肝硬化病人衰弱評估 研究證明，對衰弱病人進行營養支持、運動干預和心理指導等綜合性干預可逆轉衰弱[33]，且輕中度衰弱者較重度衰弱病人干預效果佳。這提示早期識別病人衰弱可為疾病治療和護理提供依據，實施針對性的干預可逆轉病人衰弱，且越早干預，效果越佳。目前，肝硬化病人衰弱評估主要應用于肝移植病人的篩選及術后機體恢復狀況評估，肝硬化作為慢性反復性疾病，我國肝硬化病人住院率及再入院率高，將衰弱評估列入肝硬化病人常規評估當中可促進完善肝病病人機體功能評估。在多種因素的影響下，肝硬化病人衰弱現狀、不同疾病時期衰弱變化規律發展趨勢值得重視和探討。因此，肝硬化衰弱縱向評估也是尤為重要，包括評估自然進展以及加速下降的預測因子，其中治療方法(如抗病毒藥物、戒酒、腹水管理、肝移植等)等對衰弱的影響要進一步探究。

5.2 構建?？苹乃ト踉u估工具 肝硬化病人衰弱受多因素影響，獨立和關鍵影響因素不明確，且已有的衰弱評估工具眾多，最適用于肝硬化的評估工具并未統一，影響衰弱評估的標準化，對于肝硬化病人衰弱高風險人群尚無法早期識別，導致干預缺乏針對性，干預效果無法保證。因此，構建適合我國肝硬化病人的衰弱評估工具是非常必要的。

6 小結

肝硬化病人衰弱這一肝外并發癥發生率高，導致病人失能、住院和死亡的風險增加。然而衰弱是動態發展的，在生理、心理和社會等多種因素的影響下不斷地發生變化，這些因素之間可能交互影響。目前國內相關研究剛剛起步，國外的研究不一定能夠代表國內的情況。因此，需要進一步探索合適的衰弱評估工具，精準識別衰弱高風險人群，尋找關鍵的影響因素，進而為改善肝硬化病人衰弱提供干預依據，探索更合適的管理模式。