低分子肝素抗凝在連續(xù)腎臟替代治療中的應(yīng)用效果

孫菲菲，吉 挺

淮安市第一人民醫(yī)院，江蘇 223399

連續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy,CRRT）是每天連續(xù)24 h 或接近24 h 的一種長(zhǎng)時(shí)間、連續(xù)性用于替代受損腎臟功能的血液凈化療法。目前，CRRT 在早已不局限于腎臟替代治療重癥病人，其指證越來(lái)越廣泛，包括清除炎癥介質(zhì)、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、急性中毒等[1]。CRRT 實(shí)際上是一種體外循環(huán)治療，病人體位、管路是否貼壁、導(dǎo)管使用時(shí)間、導(dǎo)管內(nèi)血栓形成、導(dǎo)管受壓扭曲均可導(dǎo)致管路不暢，而導(dǎo)管內(nèi)血栓形成是導(dǎo)致導(dǎo)管不暢的主要原因，必須應(yīng)用抗凝劑以防止血液在體外循環(huán)時(shí)發(fā)生凝固，這是血液透析順利進(jìn)行的必要保證[2]。如果抗凝不能得到妥善處理，可能威脅病人的生命[3]。如抗凝不當(dāng)，頻繁更換濾器會(huì)使病人實(shí)際治療時(shí)間縮短，增加住院時(shí)間、住院費(fèi)用，增加病人痛苦和護(hù)理人員的工作時(shí)間。肝素是CRRT 治療中最常用的抗凝劑[4]。但肝素也存在不容忽視的缺點(diǎn)，如過(guò)敏、增加出血風(fēng)險(xiǎn)、肝腎功能損害、長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和血脂異常等[5]，其中肝素誘導(dǎo)的血小板減少尤其值得關(guān)注[6-7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，低分子肝素（low molecular weight heparin,LMWH）與肝素比具有半衰期長(zhǎng)、抗凝作用強(qiáng)和持續(xù)的抗血栓形成等優(yōu)點(diǎn)，不易引起出血，劑量合適能達(dá)到非常好的抗凝效果[8]。還有研究發(fā)現(xiàn)，生理鹽水沖洗也可以延長(zhǎng)濾器的使用壽命[9]。因此，抗凝劑的種類和劑量選擇非常關(guān)鍵。然而，臨床上危重癥病人往往存在不同程度的凝血功能障礙或血小板減少，有潛在出血風(fēng)險(xiǎn)，為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)各種抗凝劑的效果及安全性，本研究采用不同抗凝方案進(jìn)行對(duì)照研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2014 年10 月—2017 年10 月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院住院的病人，所有入選病人均簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit,ICU）住 院，年 齡18～80 歲；有CRRT 治療指證；存在一定程度的凝血功能障礙，符合Swartz 提出的高危出血風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)[10]，即凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）＞14 s，活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）為40～90 s，血小板（platelet，PLT）為50×109/L～100×109/L（凝血指標(biāo)的正常值PT 12～14 s，APTT 28～40 s，PLT 100×109/L～300×109/L）。排除標(biāo)準(zhǔn)：彌散性血管內(nèi)凝血；嚴(yán)重活動(dòng)性出血；其他血液系統(tǒng)疾病；低分子肝素過(guò)敏；不能順利完成CRRT 治療。將病人分為生理鹽水沖洗組（NS 組）、正常劑量低分子肝素組（LMWH 組）、低劑量低分子肝素組（Low-LMWH組），應(yīng)用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字發(fā)生器將入選的98 例病人分配至各組，其中NS 組33 例，LMWH 組31 例，Low-LMWH 組34 例。

1.2 抗凝方法 所有病人均采用Seldinger 技術(shù)從股靜脈置入單針雙腔導(dǎo)管，應(yīng)用Prismaflex（瑞典Gambro Lundia AB 公司）血液透析機(jī)、Prismaflex M100 AN69HF 濾器、CVVHDF 模式，置換液稀釋方式選用前稀釋+后稀釋。置換液為東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院配方，包含生理鹽水2 000 mL、注射用水500 mL、50%葡萄糖注射液10 mL、25%硫酸鎂注射液3 mL、5%碳酸氫鈉注射液125 mL、10%氯化鉀注射液7 mL，根據(jù)血鉀濃度調(diào)整置換液中氯化鉀用量，血液流速150～200 mL/min，置 換 液 量2 000～4 500 mL/h，設(shè) 置CRRT 參數(shù)時(shí)將濾過(guò)分?jǐn)?shù)控制在20%以下。

1.2.1 NS 組 采用2 000 mL 0.9%氯化鈉溶液加入5 000 U 肝素預(yù)沖管路并浸泡10 min。后用500 mL 0.9%氯化鈉溶液沖洗管路，確保連接病人時(shí)無(wú)肝素液進(jìn)入病人體內(nèi)，在濾器前通過(guò)側(cè)路連接0.9%氯化鈉溶液，使用200 mL 0.9%氯化鈉溶液每小時(shí)沖洗管路和濾管。在原有超濾基礎(chǔ)上增加250 mL/h，以去除沖管額外增加的液體量。

1.2.2 LMWH 組 負(fù)荷劑量15～20 IU/kg，維持量7.5～10.0 IU/（kg·h），每隔6 h 監(jiān)測(cè)1 次血常規(guī)、凝血功能指標(biāo)。

1.2.3 Low-LMWH 組 負(fù)荷劑量10～15 IU/kg，維持量2.5～5.0 IU/（kg·h），監(jiān)測(cè)方法同LMWH 組。

1.3 護(hù)理干預(yù)

1.3.1 做好安全性監(jiān)測(cè) 治療過(guò)程中每小時(shí)監(jiān)測(cè)動(dòng)靜脈壓力以及跨膜壓，發(fā)現(xiàn)管路有血凝塊、透析器顏色變深或變黑時(shí)，要及時(shí)處理，必要時(shí)更換透析器。同時(shí)，要密切監(jiān)測(cè)病人生命體征的變化，臨床上常在上機(jī)時(shí)、上機(jī)15 min、上機(jī)30 min 監(jiān)測(cè)生命體征，隨后每小時(shí)監(jiān)測(cè)記錄1 次生命體征，包括心率、呼吸、血壓、體溫、廢液、中心靜脈壓等的變化。遵醫(yī)囑嚴(yán)密監(jiān)測(cè)治療前后APTT 及PLT,注意觀察治療后24 h 有無(wú)出血等并發(fā)癥的發(fā)生。

1.3.2 出凝血的觀察 密切觀察血濾器運(yùn)作情況，保持血流量充足、血循環(huán)線路通暢，并根據(jù)凝血評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)記錄血濾器及管路凝血情況。觀察病人全身是否存在出血情況，如皮下黏膜、牙齦、大便、小便顏色及顱內(nèi)等部位有無(wú)出血征象，密切監(jiān)測(cè)意識(shí)、瞳孔等的變化。

1.3.3 心理護(hù)理 大多數(shù)病人對(duì)抗凝治療存在負(fù)性情緒，如緊張、不安、害怕等。護(hù)理人員要向病人介紹有關(guān)抗凝治療的相關(guān)知識(shí)，如抗凝的作用、機(jī)制、注意事項(xiàng)等，說(shuō)明抗凝治療的重要性，從而幫助病人減輕心理負(fù)擔(dān)。另外，可以用成功案例鼓勵(lì)病人樹(shù)立信心，提升其依從性與配合度，從而更好地接受治療。

1.4 觀察指標(biāo) 監(jiān)測(cè)并統(tǒng)計(jì)PT、APTT、PLT、濾器跨膜壓（TMP）、濾器壽命、護(hù)理人員平均每小時(shí)管理機(jī)器時(shí)間、出血（如皮膚黏膜淤血、穿刺點(diǎn)滲血、消化道出血、氣道出血）人數(shù)。凝血判斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：0 級(jí)表示無(wú)凝血或數(shù)條纖維凝血，Ⅰ級(jí)表示血濾器少部分纖維凝血，Ⅱ級(jí)表示血濾器半數(shù)以上纖維凝血，Ⅲ級(jí)表示血濾器大部分纖維凝血或需要更換濾器。濾器壽命以凝血達(dá)到Ⅱ級(jí)以上且TMP 升高至300 mmHg（報(bào)警閾值，1 mmHg=0.133 kPa）界定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Microsoft Excel 錄入數(shù)據(jù)并建立數(shù)據(jù)庫(kù)，SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料采用Shapiro-Wilk 法進(jìn)行正態(tài)性分布檢驗(yàn)。對(duì)多次采樣的資料采用一般線性模型的多重度量進(jìn)行比較，組間效應(yīng)根據(jù)最小顯著差異法（LSD）-t法進(jìn)行多重比較。具備方差同質(zhì)性（P＞0.20）的資料用單因素方差分析進(jìn)行多重比較。不具備方差同質(zhì)性的資料行非參數(shù)檢驗(yàn)，用Kruskal-Wallis 法行兩兩比較。出血發(fā)生率比較采用加權(quán)后的χ2檢驗(yàn)及Bonferroni 法校正。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組病人PT 的多重比較（見(jiàn)表1）

表1 3 組病人PT 的多重比較（±s） 單位：s

組1 NS 組95%CI P LMWH 組Low-LMWH 組組2 LMWH 組Low-LMWH 組NS 組Low-LMWH 組NS 組LMWH 組PT-3.635±0.441-0.494±0.433 3.635±0.441 3.141±0.438 0.494±0.433-3.141±0.438下限-4.505-1.349 2.765 2.276-0.360-4.006上限-2.765 0.360 4.505 4.006 1.349-2.276＜0.001 0.255＜0.001＜0.001 0.255＜0.001

2.2 3 組病人APTT 的多重比較 主體間效應(yīng)檢驗(yàn)結(jié)果顯示，不同抗凝組間的APTT 差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.755），無(wú)須對(duì)APTT 不同抗凝組間進(jìn)一步多重比較。

2.3 3 組病人PLT 的多重比較（見(jiàn)表2）

表2 3 組病人PLT 的多重比較（±s） 單位：×109/L

表2 3 組病人PLT 的多重比較（±s） 單位：×109/L

組1 NS 組95%CI P LMWH 組Low-LMWH 組組2 LMWH 組Low-LMWH 組NS 組Low-LMWH 組NS 組LMWH 組PLT 14.350±2.092 1.880±2.055-14.350±2.092-12.470±2.080-1.880±2.055 12.470±2.080下限10.220-2.180-18.480-16.580-5.940 8.360上限18.480 5.940-10.220-8.360 2.180 16.580＜0.001 0.361＜0.001＜0.001 0.361＜0.001

2.4 3 組病人TMP 的多重比較（見(jiàn)表3）

表3 3 組病人TMP 的多重比較（±s） 單位：mmHg

表3 3 組病人TMP 的多重比較（±s） 單位：mmHg

組1 NS 組95%CI P LMWH 組Low-LMWH 組組2 LMWH 組Low-LMWH 組NS 組Low-LMWH 組NS 組LMWH 組TMP 54.683±3.269 50.063±3.212-54.683±3.269-4.620±3.251-50.063±3.212 4.620±3.251下限48.228 43.722-61.138-11.039-56.404-1.798上限61.138 56.404-48.228 1.798-43.722 11.039＜0.001＜0.001＜0.001 0.157＜0.001 0.157

2.5 3 組病人濾器壽命的多重比較 方差同質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，P=0.545，3 組具備方差同質(zhì)性。3 組病人濾器壽命的單因素方差分析多重比較結(jié)果見(jiàn)表4、圖1。

圖1 濾器壽命生存曲線

表4 3 組病人濾器壽命的多重比較（±s） 單位：h

表4 3 組病人濾器壽命的多重比較（±s） 單位：h

組1 NS 組95% CI P LMWH 組Low-LMWH 組組2 LMWH 組Low-LMWH 組NS 組Low-LMWH 組NS 組LMWH 組濾器壽命-13.630±2.119-15.432±2.082 13.630±2.119-1.802±2.108 15.432±2.082 1.802±2.108下限-17.814-19.543 9.445-5.963 11.321-2.359上限-9.445-11.321 17.814 2.359 19.543 5.963＜0.001＜0.001＜0.001 0.394＜0.001 0.394

2.6 3 組護(hù)理人員平均每小時(shí)管理時(shí)間的多重比較 對(duì)各組護(hù)理人員平均每小時(shí)管理時(shí)間進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，方差同質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P＜0.001，經(jīng)對(duì)數(shù)變換后，方差仍不具有同質(zhì)性，故行非參數(shù)檢驗(yàn)，使用Kruskal-Wallis 法進(jìn)行成對(duì)比較。結(jié)果見(jiàn)表5、表6。

表5 3 組護(hù)理人員平均每小時(shí)管理時(shí)間 單位：min

表6 3 組護(hù)理人員平均每小時(shí)管理時(shí)間的多重比較（±s） 單位：min

表6 3 組護(hù)理人員平均每小時(shí)管理時(shí)間的多重比較（±s） 單位：min

組1 LMWH 組LMWH 組Low-LMWH 組組2 Low-LMWH 組NS 組NS 組每小時(shí)管理時(shí)間-2.320±10.552 32.157±10.611 29.836±10.424 P 0.996 0.015 0.025

2.7 3 組病人出血率的多重比較 NS 組出血1 例，LMWH 組 出 血4 例，Low-LMWH 組 出 血2 例。經(jīng) 過(guò)加權(quán)處理，對(duì)3 組出血率進(jìn)行兩兩比較。因本例中需要進(jìn)行3 次兩兩比較，校正后的檢驗(yàn)水準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為α=0.05/3=0.017。結(jié)果顯示各組間發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表7。

表7 3 組病人出血率的多重比較

3 討論

CRRT 抗凝方案一直以來(lái)都是臨床關(guān)注的一個(gè)焦點(diǎn)性問(wèn)題，目前臨床上還沒(méi)有一種抗凝方案適用于所有病人，因此對(duì)CRRT 的抗凝研究顯得十分必要[12]。肝素是CRRT 中最常使用的抗凝劑，但肝素的出血風(fēng)險(xiǎn)為4%～25%[13-14]。

生理鹽水沖洗濾器主要應(yīng)用于存在高危出血風(fēng)險(xiǎn)的病人。Sanz 等[9]認(rèn)為，生理鹽水沖洗能夠稀釋血液，降低血液的黏稠度，防止血小板聚集，而且便于肉眼觀察濾器和管路凝血狀況，所以能延長(zhǎng)濾器使用壽命。Amitrano 等[15]報(bào)道，凝血功能障礙有利于延長(zhǎng)CRRT過(guò)程中的濾器使用壽命。而Agarwal 等[16]指出，伴有凝血功能障礙的肝功能異常病人，生理鹽水沖洗并不能延長(zhǎng)濾器使用壽命。在實(shí)際臨床治療中，也發(fā)現(xiàn)即使對(duì)凝血功能異常或血小板降低的病人應(yīng)用生理鹽水沖洗，濾器的凝血發(fā)生非常頻繁，給治療帶來(lái)很大困擾。本研究中，單純生理鹽水沖洗的病人進(jìn)行CRRT時(shí)，與其他抗凝組比較，凝血發(fā)生更早，出現(xiàn)明顯的濾器壽命下降，也符合上述觀點(diǎn)。其原因可能與下列因素有關(guān)：首先，生理鹽水沖洗方法并不能影響病人的凝血功能；其次，生理鹽水沖洗的方法雖短時(shí)間降低了通過(guò)濾器內(nèi)血液的黏稠度，但是體內(nèi)會(huì)增加一部分多余的生理鹽水，對(duì)于額外增加的生理鹽水需要通過(guò)體外循環(huán)超濾的方式將這部分液體移出，也就要求每小時(shí)機(jī)器的脫水量增加，間接使TMP 增高。生理鹽水抗凝雖然不增加出血和內(nèi)環(huán)境紊亂的額外風(fēng)險(xiǎn)，但以犧牲濾器壽命為代價(jià)，增加了治療成本。

低分子肝素與肝素相比有更多潛在的優(yōu)點(diǎn)：通過(guò)減少與血漿蛋白、血小板及內(nèi)皮結(jié)合的可能性提高生物相容性，減少肝素并發(fā)癥發(fā)生率；低分子肝素藥物動(dòng)力性更容易被了解；不會(huì)刺激血漿脂肪酶活性，從而減少出血發(fā)生；與肝素相比，透析效果更有效，此過(guò)程中操作方面更便捷[17]。低分子肝素通過(guò)抑制凝血因子X(jué)a 起到抗凝作用，而對(duì)其他凝血因子及凝血酶影響較小，在確保抗凝的同時(shí)可以進(jìn)一步降低出血的風(fēng)險(xiǎn)[18]。ICU 危重癥病人常伴有嚴(yán)重凝血功能障礙和大量血小板的消耗，呈高危出血狀態(tài)，即使應(yīng)用低分子肝素，仍然面臨出血風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中，針對(duì)這部分病人，嘗試使用低于正常劑量的低分子肝素進(jìn)行抗凝，發(fā)現(xiàn)方法相比生理鹽水、普通劑量的肝素有很多優(yōu)點(diǎn)。在安全性方面，Low-LMWH 組與NS 組有同樣的結(jié)果，并不增加延長(zhǎng)PT 和降低PLT 的風(fēng)險(xiǎn)。從實(shí)際發(fā)生出血的例數(shù)來(lái)看，3 組之間出血風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但也可能是因?yàn)闃颖玖刻?dǎo)致出血例數(shù)過(guò)少，影響了結(jié)果的可靠性。抗凝效果方面，作為對(duì)照的NS 組在首個(gè)5 hTMP 上升速度明顯快于另2 組。低劑量低分子肝素的抗凝效果并不差于低分子肝素組，通過(guò)對(duì)濾器壽命的比較和繪制生存曲線也體現(xiàn)出上述結(jié)論。在易用性上，Low-LMWH 組和LMWH 組相對(duì)NS 組需要護(hù)理人員耗費(fèi)更多的管理時(shí)間，主要體現(xiàn)在藥物劑量的調(diào)整和監(jiān)控方面，但是，Low-LMWH組和LMWH組花費(fèi)的醫(yī)務(wù)人員管理時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。需要注意的是本研究病例數(shù)相對(duì)不足，確切結(jié)論需要由大規(guī)模、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 小結(jié)

在高危出血風(fēng)險(xiǎn)病人的CRRT 抗凝的方案中，應(yīng)用小劑量低分子肝素方案進(jìn)行抗凝，與普通劑量肝素相比，可以避免進(jìn)一步延長(zhǎng)PT 和降低血小板，可能對(duì)預(yù)防出血有一定意義。小劑量低分子肝素在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，能達(dá)到與普通劑量低分子肝素同樣的效果，優(yōu)于生理鹽水抗凝的效果，增加濾器的使用壽命。在有出血風(fēng)險(xiǎn)的病人行CRRT 治療時(shí)，可以在密切監(jiān)測(cè)凝血功能和血小板的基礎(chǔ)上，應(yīng)用低劑量低分子肝素抗凝。