免疫檢查點抑制劑對非小細胞肺癌患者的影響

鐘莉

肺癌是目前臨床上發(fā)病率和死亡率增長最快，對人類身體健康和生命安全威脅最大的惡性腫瘤之一[1]。根據(jù)流行病學的調(diào)查研究結(jié)果顯示，非小細胞肺癌約占所有肺癌的85%[2]。目前主要以鉑類為基礎(chǔ)的化療和分子靶向治療作為臨床上治療非小細胞肺癌的主要方式，能有效提高患者的生存期，但多數(shù)采用標準的化療和分子靶向治療的患者，會出現(xiàn)惡心嘔吐、骨髓抑制、皮疹等各種不良反應(yīng)[3]，加之治療藥物較為昂貴，給患者的家庭帶來沉重負擔，因此尋找一種新的方式治療非小細胞肺癌成為臨床上熱議的焦點。近年來，免疫檢查點抑制劑的研究取得突破性進展，特別是程序化死亡因子-1（PD-1）和程序化死亡因子受體-1（PD-L1）抑制劑，能將T細胞表面的PD-1和腫瘤細胞表達的PD-L1結(jié)合，起到一定的抑制作用，從而有效增強T細胞的增殖能力，提高腫瘤細胞的免疫應(yīng)答效應(yīng)，在抗腫瘤治療方面具有一定的積極作用[4]。因此本次研究將探討免疫檢查點抑制劑對非小細胞肺癌患者外周血生物標志物水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月-2020年4月龍巖市第二醫(yī)院收治的70例非小細胞肺癌患者為研究對象，納入標準：（1）符合文獻[5]《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南（2018版）》中非小細胞肺癌的診斷標準；（2）首次接受治療；（3）無自身免疫性疾病。排除標準：（1）心、肝、腎等重要器官患有嚴重的功能障礙；（2）意識不清晰或患有精神類疾病，無法進行簡單的溝通交流，無法配合完成試驗；（3）有心腦血管等原發(fā)性疾病；（4）病歷資料不全。按照隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，各35例。觀察組男21例，女14例；年齡45～58歲，平均（51.51±7.72）歲；病程1～9年，平均（5.11±0.77）年；TNM分期：Ⅱ期11例，Ⅲ期15例，Ⅳ期9例。對照組男22例，女13例；年齡44～59歲，平均（51.59±7.73）歲；病程2～8年，平均（5.08±0.76）年；TNM分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期13例，Ⅳ期10例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本次試驗已由本院醫(yī)學倫理委員會獲準執(zhí)行，且患者本人或家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組給予TP化療方案：d2，將150 mg/m2紫杉醇注射液（Hospira Australia Pte Ltd，注冊證號H20150350，規(guī)格：30 mg/支）溶于 500 ml生理鹽水中靜脈滴注；d3，卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020180，100 mg/支），其中卡鉑用量計算方式，為卡鉑劑量（mg）=藥時曲線下面積（AUC）（取AUC=5）×[肌酐清除率（ml/min）+25]，21 d為1個周期。觀察組則采用增加免疫檢查點抑制劑進行治療：根據(jù)患者的病情，給予PD-1抑制劑，d1，靜脈滴注3 mg/kg納武利尤單抗注射液（Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma， Ltd.Liability Company，注冊證號 S20180015，規(guī)格：10 mg/ml）、2 mg/kg帕博利珠單抗注射液（MSD Ireland，注冊證號 S20180019，規(guī)格：100 mg/4 ml）、200 mg 卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字 S20190027，200 mg/瓶）、200 mg 信迪利單抗注射液[信達生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準字S20180016，規(guī)格：100 mg（10 ml）/支 ]，21 d 為 1個周期，直至患者疾病出現(xiàn)進展或不可接受毒性。兩組均連續(xù)治療6個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 臨床療效 根據(jù)文獻[6]《實體瘤療效評價標準（RECIST）指南1.1版》評估兩組治療2、4、6個周期后的臨床療效，CR：目標病灶消失；PR：病灶最大徑之和至少減少30%；SD：病灶最大徑之和有減少但未達到PR或有增加但未達PD；PD：病灶最大徑之和至少增加20%或者出現(xiàn)新的病灶組織。治療總有效率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 癌胚抗原（CEA）和血清細胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）水平 分別在兩組治療前和治療后，抽取患者空腹靜脈血5 ml，離心將上層血清分離，采用免疫透射比濁法進行檢測，記錄CEA、CYFRA21-1水平。

1.3.3 CD4+、CD8+水平 分別于兩組患者治療前后，抽取其空腹靜脈血5 ml，進行離心處理，分離血清，采用流式細胞儀[型號：Attune NxT，生產(chǎn)廠家：賽默飛世爾科技（中國）有限公司]檢測其血清CD4+、CD8+水平。

1.3.4 不良反應(yīng)總發(fā)生率 分別記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括惡心嘔吐、血小板減少、骨髓抑制、皮疹等。

1.4 統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，對兩組CEA、CYFRA21-1、血清CD4+、CD8+水平等計量資料以（±s）描述，采用t檢驗比較；對兩組不同時間治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率等計數(shù)資料以率（%）描述，采用χ2檢驗比較。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時間臨床療效比較

觀察組治療2、4、6個周期后的治療總有效率分別為37.14%、77.14%、88.57%，均高于對照組的31.43%、54.29%、65.71%，兩組治療4、6個周期總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組不同時間臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后CEA、CYFRA21-1水平比較

治療前兩組CEA、CYFRA21-1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，兩組CEA、CYFRA21-1水平均有所下降，且觀察組CEA、CYFRA21-1水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后CEA、CYFRA21-1水平比較[ng/ml，（±s）]

表2 兩組治療前后CEA、CYFRA21-1水平比較[ng/ml，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

治療前 治療后 治療前 治療后組別 CEA CYFRA21-1觀察組（n=35）12.53±1.87 4.17±0.62*14.48±2.17 5.47±0.82*對照組（n=35）12.58±1.88 8.51±1.27*14.51±2.18 9.26±1.38*t值 0.111 18.167 0.057 13.967 P值 0.911 0.000 0.954 0.000

2.3 兩組治療前后血清CD4+、CD8+水平比較

治療前兩組血清CD4+、CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，兩組血清CD4+水平均上升，CD8+水平下降，且與對照組比較，觀察組血清CD4+水平較高，CD8+水平較低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血清CD4+、CD8+水平比較[%，（±s）]

表3 兩組治療前后血清CD4+、CD8+水平比較[%，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=35） 36.21±5.43 52.14±7.82* 37.74±5.66 26.18±3.92*對照組（n=35） 36.37±5.45 44.77±6.71* 37.83±5.67 32.46±4.86*t值 0.123 4.132 0.066 5.950 P值 0.902 0.000 0.947 0.000組別 CD4+CD8+

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.42%，明顯低于對照組的31.43%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良發(fā)應(yīng)反生情況比較[例（%）]

3 討論

本研究分析兩種非小細胞肺癌患者的治療措施，在該項臨床隨機對照試驗中，結(jié)果顯示采用免疫檢查點抑制劑進行治療在調(diào)節(jié)腫瘤標志物CEA、CYFRA21-1水平，降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者生存率方面臨床效果顯著，從本研究成果出發(fā)，可初步認為與PD-1/PD-L1抑制劑能將T細胞表面的PD-1和腫瘤細胞表達的PD-L1結(jié)合，起到一定的抑制作用，從而有效增強T細胞的增殖能力，有效發(fā)揮其免疫清除作用有關(guān)。

目前臨床上有關(guān)非小細胞肺癌的發(fā)病機制尚未完全明確，但臨床研究顯示，其發(fā)生和發(fā)展的過程受諸多因素的共同影響，其中腫瘤、癌細胞的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移時由多種因素、多階段等綜合作用，同時經(jīng)過較長時間發(fā)展所產(chǎn)生的[6]。目前臨床上對非小細胞肺癌的控制主要是通過抑制癌細胞的分裂、增殖，因此化療是較為常用的治療方式，但化療周期長，且不良反應(yīng)較多，再加上非小細胞癌容易轉(zhuǎn)移，具有復(fù)發(fā)率較高、治愈率較低等特點，故亟待尋找一種新的方式治療非小細胞肺癌[7]。

PD-1/PD-L1是目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的免疫檢查點抑制劑，為治療癌癥提供了新的方式[8]。且部分臨床研究將PD-L1表達作為臨床療效預(yù)測生物標志物之一，PD-1/PD-L1作為癌癥治療過程中的關(guān)鍵靶點，為癌癥患者的治療提供了有力保障，故本次研究中觀察組治療4、6個周期后的臨床療效明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示采用免疫檢查點抑制劑對非小細胞肺癌患者進行治療，臨床效果顯著，可迅速達到治療的目的，這與陳冠璇等[9]研究結(jié)果相符。

CYFRA21-1主要用作腫瘤標志物，其水平的變化和非小細胞肺癌的分期和腫瘤組織的大小有密切關(guān)聯(lián)，在非小細胞肺癌的診斷中具有較大意義，同時對患者的CYFRA21-1水平進行檢測，能有效評價患者的治療效果。而CEA是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于內(nèi)胚層細胞分化而來的癌癥細胞表面，是細胞膜的結(jié)構(gòu)蛋白，腫瘤組織的發(fā)生和發(fā)展與CEA水平表達有密切關(guān)聯(lián)[10]。本次研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組CEA、CYFRA21-1水平均明顯低于對照組（P＜0.05），究其原因這可能是因為PD-1是一種免疫抑制分子，屬于免疫球蛋白超家族。在健康人群中，PD-1的功能是與T細胞表面的PD-L1結(jié)合，從而有效抑制T細胞激活，避免因T細胞的過度激活引起人體自身免疫性疾病的發(fā)生[11]。而腫瘤細胞則也利用了這一特性以此來降低免疫細胞的活性，免疫細胞的殺傷作用因此被阻斷。非小細胞肺癌患者機體免疫力的下降，使癌細胞大量增殖，癌細胞上的PD-L1蛋白與T細胞上的PD-1蛋白進行結(jié)合，對T細胞的增殖、細胞因子的分泌等起到抑制作用。而PD-1/PD-L1免疫抑制劑可特異性地對PD-1和PD-L1的結(jié)合進行阻斷，重新對T細胞進行激活，使其恢復(fù)對癌細胞的殺傷作用，從而降低CEA、CYFRA21-1等腫瘤標志物水平。這與江美林等[12]研究結(jié)果相符，提示對非小細胞肺癌患者給予免疫檢查點抑制劑治療，能有效抑制癌組織的發(fā)生和發(fā)展。T細胞在人體免疫系統(tǒng)中具有十分重要的意義，其中CD4+是調(diào)控免疫反應(yīng)重要的樞紐細胞，對細胞免疫功能具有明顯的輔助作用；而CD8+主要作用則是抑制細胞毒作用和免疫作用[13]。有報道稱，通過對肺癌患者T淋巴細胞亞群水平予以調(diào)控，在提高患者免疫功能方面具有積極意義[14]。本次研究結(jié)果顯示，治療后與對照組比較，觀察組血清CD4+水平較高，CD8+水平較低（P＜0.05），提示免疫檢查點抑制劑治療非小細胞肺癌患者，能對其T淋巴細胞亞群水平進行有效調(diào)控，改善患者免疫功能。這可能是因為拮抗PD-1和PD-L1之間的結(jié)合，對負向調(diào)控信號進行阻斷，能有效增強人體內(nèi)源性的抗腫瘤免疫效應(yīng)，這與李龍等[13]研究結(jié)果相符。徐潔等[15]、楊勇等[16]在報道中稱，免疫檢查點抑制劑在治療非小細胞肺癌患者的過程中，部分患者可能會出現(xiàn)皮疹的情況，但與常規(guī)的化療方式比較，總體不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性較高，這與本次研究中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率較低的結(jié)果相符。

綜上所述，將免疫檢查點抑制劑應(yīng)用于非小細胞肺癌患者的治療中，臨床效果顯著，不僅能有效調(diào)節(jié)腫瘤標志物CEA、CYFRA21-1水平，抑制癌組織生長，提高人體免疫功能，同時在降低不良反應(yīng)發(fā)生率方面具有積極意義，值得在臨床推廣和應(yīng)用。