肺癌合劑輔助治療EGFR敏感突變的非小細胞肺癌的效果及對血清腫瘤標志物水平的影響

宋美華 封革

表皮生長因子受體（EGFR）敏感突變的非小細胞肺癌（NSCLC）主要選用靶向藥物治療，其中使用最廣的藥物為吉非替尼。吉非替尼是一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可抑制信號傳導(dǎo)，阻止腫瘤細胞繁殖、生長，利于減小病灶，但其同時一定程度上抑制機體免疫功能，治療效果欠佳[1]。中醫(yī)認為肺癌屬“咳嗽”“肺巖”范疇，主要由于正氣先虛，氣血陰陽失調(diào)，痰瘀毒結(jié)所致，從而形成腫塊。故中醫(yī)以益氣養(yǎng)陰、清熱化痰為治療原則[2]。肺癌合劑中天竺黃、浙貝母具有清熱化瘀之功效，黃芪具備益氣固表、增強免疫力功效，石上柏具有清熱解毒、抗癌功效，麥冬、沙參等藥具有潤肺化痰功效，諸藥聯(lián)用具有養(yǎng)陰化痰、清熱解毒功效，將其輔助治療EGFR敏感突變的NSCLC患者可能增強機體免疫力，治療效果更佳[3]。基于此，南京江北醫(yī)院展開對肺癌合劑輔助治療EGFR敏感突變的NSCLC的效果及對血清腫瘤標志物水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按照隨機數(shù)字表法將2019年5月-2021年7月南京江北醫(yī)院收治的61例EGFR敏感突變的NSCLC患者分為對照組（n=30）和觀察組（n=31）。診斷標準：（1）西醫(yī)符合文獻[4]非小細胞肺癌診斷標準，以咳嗽、咯血為主要表現(xiàn)；（2）中醫(yī)符合文獻[5]肺癌診斷標準，以咳嗽痰少、痰中帶血、神疲乏力為主癥；以脈細弱、舌質(zhì)紅、盜汗為次癥。納入標準：（1）符合上述中西醫(yī)診斷標準；（2）TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期[6]；（3）預(yù)計生存期大于3個月。排除標準：（1）對本研究使用藥物過敏；（2）伴有其他部位惡性腫瘤；（3）失訪。對照組，男17例，女13例；年齡52～73歲，平均（62.76±8.75）歲；病理類型：鱗癌10例，腺癌12例，鱗腺癌8例。觀察組，男18例，女13例；年齡53～75歲，平均（63.15±9.24）歲；病理類型：鱗癌11例，腺癌13例，鱗腺癌7例。兩組上述資料對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均給予營養(yǎng)支持、護肝、止吐等常規(guī)治療。

對照組予吉非替尼（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)，批準文號：國藥準字H20193135，規(guī)格：0.25 g/片）0.25 g口服，1次/d，連續(xù)3周。

觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合肺癌合劑治療。肺癌合劑包括天竺黃、麥冬、浙貝母、女貞子、當歸、沙參各15 g，石見穿、石上柏、生牡蠣、黃芪各30 g，將上述藥材混合浸泡30 min，置入自動煎藥機（濟南永延機械，型號：YY-QZD20L）煎煮30 min，煎至300 ml藥汁，分兩次早晚口服，150 ml/次，1劑/d，連續(xù)3周。

兩組均隨訪2個月。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察兩組臨床療效、免疫功能、血清腫瘤標志物及不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）臨床療效。隨訪結(jié)束后，評價兩組臨床療效，臨床療效評定標準：腫瘤病灶消失且消失時間不少于4周為完全緩解，腫瘤病灶面積減小大于50%且維持時間不少于4周為部分緩解，腫瘤病灶面積減小20%～50%且未出現(xiàn)新病灶為穩(wěn)定，腫瘤病灶面積減小小于25%或出現(xiàn)新病灶為惡化[6]。總有效率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）免疫功能。治療前、隨訪結(jié)束后，兩組均使用流式細胞儀（美國貝克曼，型號：CytoFLEX），采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測成熟T淋巴細胞（CD3+）、誘導(dǎo)性T細胞/輔助性T細胞（CD4+）、抑制性T細胞/細胞毒性T細胞（CD8+）水平。（3）血清腫瘤標志物。治療前、隨訪結(jié)束后，兩組均使用全自動化學發(fā)光免疫分析儀（德國西門子，型號：DPC2000），采用化學微粒子免疫分析法檢測癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、糖類抗原125（CA125）水平。（4）不良反應(yīng)。隨訪期間，統(tǒng)計兩組惡心嘔吐、皮疹、腹瀉、肝功異常發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比

觀察組總有效率（90.32%）高于對照組（66.67%）（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組免疫功能對比

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+水平對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；隨訪結(jié)束后，兩組CD3+、CD4+水平較治療前均升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05），兩組CD8+水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組免疫功能對比[%，（±s）]

表2 兩組免疫功能對比[%，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 CD3+CD4+CD8+治療前 隨訪結(jié)束后 治療前 隨訪結(jié)束后 治療前 隨訪結(jié)束后觀察組（n=31） 53.15±3.78 61.32±5.15* 30.59±3.57 36.28±4.17* 32.86±4.35 25.37±4.28*對照組（n=30） 52.98±3.67 57.65±4.79* 30.86±3.92 32.94±4.26* 32.74±4.18 28.49±4.39*t值 0.178 2.883 0.281 3.093 0.110 2.809 P值 0.859 0.006 0.780 0.003 0.913 0.007

2.3 兩組血清腫瘤標志物對比

治療前，兩組CEA、NSE、CA125對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；隨訪結(jié)束后，兩組CEA、NSE、CA125較治療前均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清腫瘤標志物對比（±s）

表3 兩組血清腫瘤標志物對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 CEA（ng/ml）NSE（mg/ml）CA125（U/ml）治療前 隨訪結(jié)束后 治療前 隨訪結(jié)束后 治療前 隨訪結(jié)束后觀察組（n=31） 68.39±9.78 22.36±3.64* 24.36±4.27 15.79±2.57* 168.36±16.67 56.38±5.49*對照組（n=30） 67.85±8.96 25.16±3.29* 24.21±4.32 17.86±2.83* 167.86±15.78 61.29±6.34*t值 0.225 3.154 0.136 2.988 0.120 3.229 P值 0.823 0.003 0.892 0.004 0.905 0.002

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（12.90%）與對照組（13.33%）對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比[例（%）]

3 討論

吉非替尼靶向治療EGFR敏感突變的NSCLC是目前臨床上常用手段。吉非替尼可抑制EGFR酪氨酸激酶活性，抑制腫瘤病灶組織新生血管生成，阻斷血供，使腫瘤減小或凋亡，但同時其會影響機體免疫功能，導(dǎo)致治療效果不甚理想。中醫(yī)認為肺癌屬“喘證”“肺積”范疇，因正氣先虛、肺氣郁結(jié)、痰瘀交阻而發(fā)病，故以養(yǎng)陰化痰、扶正固本為治療原則[8]。肺癌合劑中黃芪可補肺之氣，為君；麥冬、沙參可潤肺養(yǎng)陰，為臣；天竺黃、石上柏等可清熱化痰，為輔；諸藥聯(lián)用可扶正固本、養(yǎng)陰化痰之功效，將其用于輔助治療EGFR敏感突變的NSCLC可能改善免疫功能，提高臨床療效[9]。

本研究中，觀察組總有效率（90.32%）高于對照組（66.67%）（P＜0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（12.90%）與對照組（13.33%）對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明肺癌合劑輔助治療可提高臨床療效，且不增加不良反應(yīng)。可能原因為吉非替尼為小分子物質(zhì)，容易吸收利用，可與表皮生長因子受體結(jié)合并抑制其磷酸化，阻斷細胞周期進展，抑制腫瘤細胞及腫瘤組織血管生成，從而阻止腫瘤病灶范圍的擴大，控制病情發(fā)展[10]。另外，兩組均給予營養(yǎng)支持、護肝、止吐等對癥治療，可一定程度上預(yù)防肝功異常、惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生。肺癌合劑中黃芪具有補氣固表功效[11]，沙參具有養(yǎng)陰清熱功效，石上柏、石見穿具有清熱解毒、散結(jié)消腫功效，當歸具有補血活血功效，浙貝母、天竺黃等藥具有清熱化痰功效，諸藥聯(lián)用養(yǎng)陰化痰、清熱解毒、扶正固本功效，與吉非替尼具有協(xié)同作用，因此肺癌合劑輔助治療效果更佳，同時，牡蠣具有平肝潛陽功效，女貞子具有滋補肝腎功效，麥冬具有養(yǎng)陰生津功效，沙參具有益胃生津功效，天竺黃具有清熱解毒功效，諸藥聯(lián)用可保護脾胃、肝臟，避免惡心嘔吐、腹瀉、肝功異常的發(fā)生[12]。這與周良發(fā)等[13]的研究結(jié)果相符，觀察組總有效率（87.50%）高于對照組（65.00%），觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（10.00%）與對照組（12.50%）對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

本研究中，隨訪結(jié)束后，兩組CD3+、CD4+水平較治療前均升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05），兩組CD8+水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。說明肺癌合劑輔助治療可增強機體免疫功能。可能的原因是吉非替尼在殺死癌細胞的同時，引起機體不同程度地正常細胞損害，降低免疫功能。肺癌合劑中黃芪含有黃芪多糖成分，具有免疫促進或調(diào)節(jié)作用，促進T淋巴細胞轉(zhuǎn)化，提高NK細胞活性，增強機體免疫力；黃酮類成分可促進機體清除自由基，對機體免疫功能具有保護作用。麥冬含有麥冬多糖，可促進機體分泌抗體，減輕化療藥物的免疫抑制作用；沙參可提高巨噬細胞功能，促進免疫細胞繁殖，提高T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率，促進免疫平衡；女貞子促進白細胞生成，諸藥聯(lián)用可有效提高機體免疫功能[14]。

NSE、CA125、CEA主要由腫瘤細胞產(chǎn)生，其水平可判定腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、發(fā)展等情況。本研究中，隨訪結(jié)束后，兩組CEA、NSE、CA125較治療前均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。說明肺癌合劑輔助治療可降低腫瘤標志物水平。可能原因為吉非替尼可減少有絲分裂原活化酶的激活，調(diào)動機體防御功能，加快腫瘤細胞凋亡，防止病情惡化，但其靶向治療易產(chǎn)生耐藥性，腫瘤細胞活動增強。而肺癌合劑中女貞子含有的槲皮素可抑制AKT信號通路，調(diào)節(jié)腫瘤細胞周期，促進腫瘤細胞凋亡；麥冬含有麥冬皂苷，可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-7分泌，減少腫瘤細胞增殖與轉(zhuǎn)移；沙參抑制肺癌細胞增殖，諸藥聯(lián)用可抑制癌細胞生長，降低腫瘤標志物水平[15]。

綜上所述，肺癌合劑輔助治療EGFR敏感突變的NSCLC可增強機體免疫功能，降低血清腫瘤標志物水平，提高臨床療效，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。