結核病患者多重耐藥菌定植或感染預判模型的構建

沈含章 夏加偉 劉莉 張樂 祁飛 白彬 黃紅麗

昆明市第三人民醫院1重癥醫學科，2行政辦公室（昆明 650200）

結核病是傳染性疾病中死亡人數位列第一的疾病，而我國的結核病疫情又十分嚴峻，是全球第二大結核病高負擔國家［1］，2019年相關數據表明我國結核病死亡數約為3.1 萬，死亡率為2.2/10 萬［2］。近年來有研究表明，標化抗結核治療可能引起結核病患者的痰液微生物菌群紊亂，某些菌種經治療后會被富集或消耗［3］，抗生素治療可導致肺部和腸道菌群紊亂，且常常伴有副作用［4］，結核病的發生可由于復雜的微生物群落相互作用導致，而不僅僅是由結核分枝桿菌引起［5］。引起我國的結核病發病呈現出感染多、患病多、死亡多、耐藥多、控制進程緩慢的特點，結核病疫情不容樂觀［6］。盡管結核病的診療技術在近年來飛速發展，但仍有部分患者由于各種原因，如長期營養不良、免疫功能低下等［7］導致病情進展，而需要入住ICU 治療。同時，長期抗結核藥物化療與廣譜抗菌藥物廣泛應用，極易繼發多重耐藥菌的感染，影響患者的效果與預后［8］。

多重耐藥菌（multidrug resistance bacteria，MDRO）是指對通常敏感的常用的3 類或3 類以上抗菌藥物同時呈現耐藥的細菌，MDRO 包括泛耐藥和全耐藥［9］。重癥監護病房是集中搶救和治療重危患者的特殊科室，也是醫院感染監管的重點。但ICU 環境中存在的大量MDRO 是ICU 醫院感染的重要來源之一，其可導致ICU 重癥感染率和病死率顯著增加，造成住院時間延長、抗菌藥物使用增加、機械通氣時間延長等問題，因此，預防和控制多重耐藥菌感染尤為重要［10］。作為傳染病?？漆t院，如何做好結核合并MDRO 患者的管理，是臨床工作中的重點及難點。

本研究回顧性分析2020年1月至2021年3月期間某三甲傳染病?？漆t院重癥監護病房所收治的結核病患者的資料，通過篩選此類患者發生多重耐藥菌定植/感染的影響因素，探討易導致結核病患者發生多重耐藥菌定植/感染的危險因素，為今后臨床醫護人員預測結核病患者是否發生MDRO 提供可參考的方法，爭取盡早采取有效隔離措施，降低感染風險。

1 資料與方法

1.1 病例選擇選取2020年1月至2021年3月在重癥監護病房住院的結核病患者為研究對象。根據細菌培養和藥敏檢測結果，將符合納入條件的患者分為兩組，分別為非MDRO 組（共60 例，其中男45 例，女15 例）和MDRO 組（共65 例，其中男43 例，女22 例）。MDRO 組根據國家衛生與計劃生育委員會頒布的《醫院感染管理質量控制指標（2015年版）》［11］及2021年發布的《臨床重要耐藥菌感染傳播防控策略專家共識》［12］納入，其中包括耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（CRE）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CRAB）、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CRPA）等，見表1。納入標準：（1）通過醫院感染管理監測平臺收集數據，確定存在多耐藥定植/感染的患者；（2）病歷資料完整；（3）本次住院時間超過48 h；排除標準：（1）非結核病患者；（2）本次住院時間未超過48 h；（3）未做任何耐藥菌相關篩查；（4）臨床資料不全者；（5）年齡≤18 周歲；（6）經證實為標本污染的陽性標本。

表1 菌株數量Tab.1 Number of strains

1.2 研究方法詳細查閱患者病歷資料后，收集患者的一般資料、有創/侵入性操作、外科手術等資料。一般資料包括：性別、年齡、ICU 住院時間；有創/侵入性操作資料包括：有創機械通氣、留置尿管、留置鼻胃腸管、留置中心靜脈導管、留置動脈導管、胸腹腔置管引流、血液凈化、纖維支氣管鏡肺泡灌洗、骨髓穿刺、外科手術等；細菌培養、藥敏檢測實驗室檢查資料：通過細菌培養和藥敏檢測結果篩選出定植/感染多重耐藥菌的患者；細菌培養包括：痰、尿、血、腦脊液培養、支刷物或灌洗液培養、膿性分泌物等。

1.3 統計學方法采用SPSS 25.0進行統計學分析，分類資料用例表示，組間比較采用χ2檢驗，建模之前先對ICU 住院時間及年齡這兩個變量做標準化處理。將差異有統計學意義的影響因素代入logistic 回歸（二分類逐步向前法），進一步分析這些因素是否為結核病患者定植/感染多重耐藥菌的獨立危險因素，并通過計算ROC 曲線分析預測因子對結核病患者是否發生多重耐藥菌定植/感染的診斷價值。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較計量資料采用χ2檢驗，計數資料采用獨立樣本t檢驗，耐藥組與非耐藥組患者在性別、年齡上，差異無統計學意義（P＞0.05，表2），具有可比性。

表2 耐藥組與非耐藥組一般資料比較Tab.2 Comparison of general data between drug-resistant group and non-drug-resistant group ±s

表2 耐藥組與非耐藥組一般資料比較Tab.2 Comparison of general data between drug-resistant group and non-drug-resistant group ±s

組別MDRO 組非MDRO 組t/χ2值P 值例數65 60年齡50.06±20.16 46.52±18.17 1.030 0.305性別（例）男43 45 1.172 0.279女22 15

2.2 結核病患者定植/感染多重耐藥菌風險的相關因素分析結核病患者ICU 住院時間的系數為0.065，年齡的系數為0.030，兩個系數均大于0 表明ICU 住院時間和年齡對耐藥情況取值為“是”的概率存在正向影響，均P＜0.05。見表3。

表3 Logistic 回歸分析Tab.3 Logistic regression model

單因素分析表可得，性別、胸/腹腔置管引流、外科手術、血液凈化等因素在兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。有創機械通氣、留置尿管、留置鼻胃腸管、留置中心靜脈導管、留置動脈導管、纖維鏡檢查、骨髓穿刺術和培養出耐藥菌前抗生素使用種類在兩組間差異有統計學意義（P＜0.05），可納入多因素分析。見表4。

表4 各因素對耐藥情況的影響Tab.4 The influence of various factors on drug resistance例

2.3 結核病患者定植/感染多重耐藥菌風險的多因素logistic 分析多因素logistic 回歸分析顯示，結核病患者是否發生多重耐藥菌定植/感染為因變量（Y 非定植/感染＝0，Y 定植/感染＝1），將單因素分析中差異有統計學意義的相關因素列為自變量，采用logistic 回歸分析得出留置鼻胃腸管、纖維支氣管鏡肺泡灌洗為結核病患者是否發生多重耐藥菌定植/感染的保護性因素，ICU 住院時間是結核病患者是否發生多重耐藥菌定植/感染的獨立危險因素，差異有統計學意義（均P＜0.05）。見表5。

表5 多因素logistic 回歸模型分析Tab.5 Multivariate logistic regression model analysis

2.4 結核病患者定植/感染多重耐藥菌風險的預估結果在非MDRO 組的60 例患者中，有50 例預測正確，正確率達到83.3%；在MDRO 組的65 例患者中，有48 例預測正確，正確率為73.8%；回歸方程總的誤判率為21.6%，說明該模型擬合度良好，數據分析可信。見表6。

表6 耐藥情況百分比Tab.6 Percentage of drug resistance例

2.5 侵入性操作導管留置時間對結核病患者是否發生定植/感染多重耐藥菌的影響通過表7可以看出，除留置胸、腹腔引流管外，其余納入對比的侵入性操作的留置導管時間在不同組間差異均有統計學意義（P＜0.01），留置導管時間越長，發生多重耐藥菌定植/感染的風險就越大。

表7 不同侵入性操作留置導管時間對患者是否發生多重耐藥菌定植/感染的影響Tab.7 The effect of the number of days of indwelling catheters for different types ofinvasiveprocedures on whether patients developed multidrug-resistant bacterial colonization/infection ±s

表7 不同侵入性操作留置導管時間對患者是否發生多重耐藥菌定植/感染的影響Tab.7 The effect of the number of days of indwelling catheters for different types ofinvasiveprocedures on whether patients developed multidrug-resistant bacterial colonization/infection ±s

分組非MDRO 組MDRO 組P 值例數60 65有創機械通氣（d）1.81±5.00 8.67±14.74 0.001留置尿管（d）4.41±8.73 19.70±19.84＜0.001留置胃管（d）5.60±9.90 19.82±20.71＜0.001留置中心靜脈導管（d）6.75±10.32 21.67±23.53＜0.001留置動脈導管（d）1.61±3.33 5.16±9.48 0.005胸、腹腔置管引流（d）1.90±5.33 1.91±7.47 0.991

2.6 結核病患者多重耐藥菌定植/感染的ROC 曲線分析ROC 曲線分析顯示，以留置鼻腸管、纖維支氣管鏡肺泡灌洗、ICU 住院時間及聯合因子為檢驗變量構建ROC 曲線，并計算曲線下面積（AUC值），分別為0.644、0.665、0.739 及0.764。聯合因子對結核病患者是否發生多重耐藥菌定植/感染的診斷效果最佳（表8，圖1）。

圖1 ROC 曲線Fig.1 Receiver operator characteristic curve

表8 不同因素預測結核病患者發生多重耐藥菌定植/感染的曲線下面積Tab.8 The area under the curve of multidrug-resistant bacterial colonization/infection predicted by different factors in tuberculosis patients

3 討論

多重耐藥菌感染目前已經成為發生醫院感染的重要病原菌，給臨床用藥方面及醫院感染防控方面均帶來了極大的挑戰，是目前醫學界學者關注的重點問題［13］。病原菌主要通過接觸傳播，多重耐藥菌感染者和定植菌感染者均是傳染源，醫務人員也可能因為定植菌而成為新的傳染源，導致院內感染的爆發與流行，而免疫力低下的患者往往會成為多重耐藥菌感染的易感人群。針對多重耐藥菌感染，世界衛生組織已提出綜合防控措施，包括病原菌監測、手衛生、接觸預防、患者隔離、環境消毒等措施［14］。近年來隨著大數據的流行，疾病預警成為流行病學的研究重點，預判分析在醫學領域已被廣泛應用［15］，這種新型的模式，為減輕患者經濟負擔、降低死亡風險及降低醫院感染發生率［16］提供了新方法及新思路。

重癥監護病房的患者常伴有復雜的基礎疾病，免疫力低下，且常有侵入性操作，因此ICU 發生多重耐藥菌感染的風險遠高于普通科室，對患者的生存質量及生命安全造成嚴重威脅［17］。而作為傳染病?？漆t院的重癥監護病房，肩負著做好救治重大傳染病危重癥和突發傳染病的責任，因此嚴格執行醫院感染預防與控制更是重中之重。

根據既往相關流行病學的研究，本研究采用logistic 回歸模型針對結核病患者進行MDRO 醫院感染的風險預測［18-19］，共納入年齡、ICU 住院時間、有創機械通氣、留置尿管、留置鼻胃腸管、留置中心靜脈導管、留置動脈導管、胸腹腔置管引流、外科手術、血液凈化、纖維支氣管鏡肺泡灌洗、骨髓穿刺術、培養出耐藥菌前抗生素使用種類等可疑因素進行分析。在單因素分析中，有創機械通氣、留置尿管、留置鼻胃腸管、留置中心靜脈導管、留置動脈導管、纖維鏡檢查、骨髓穿刺術和培養出耐藥菌前抗生素使用種類與結核病患者是否發生多重耐藥菌定植/感染相關性顯著（P＜0.05）。將上述8 個因素使用logistic 回歸模型分析顯示，留置鼻胃腸管、纖維支氣管鏡肺泡灌洗是結核病患者是否發生多重耐藥菌定植/感染的保護性因素，ICU 住院時間是結核病患者是否發生多重耐藥菌定植/感染的危險因素（P＜0.05）。

本研究的單因素分析中，有多種因素有組間差異，可導致多重耐藥菌定植/感染發生，但在進入logistic 回歸方程時被剔除。在臨床工作中，有些侵入性操作例如：有創機械通氣、留置尿管、留置中心靜脈導管、留置動脈導管等均有引起患者多重耐藥菌定植/感染的可能，而在本研究中，考慮因以下幾方面原因而導致樣本被剔除：（1）同一患者接受不止1 項有創操作；（2）在對照組中的大多數患者也接受了相同的操作。由于各種原因相互影響，而導致上述因素未能進入回歸方程。

本研究中留置鼻胃腸管、纖維支氣管鏡肺泡灌洗為結核病患者是否發生多重耐藥菌定植/感染的保護性因素。營養支持屬于重癥監護室救治體系中的關鍵內容，有相關研究顯示［20］，留置鼻腸管減少了意外堵管、反流誤吸等異常情況的發生比率，保護了患者腸黏膜的結構、功能的完整性和良好的生理狀態；另一方面，營養支持的無效或低效狀態，會引起營養不良等后果。結核病患者及重癥患者免疫機能低下、內臟功能受損，留置鼻腸管可給予患者有效的營養支持，對疾病恢復、免疫力提升起到了關鍵的作用。

隨著近年來抗生素的廣泛使用及不合理用藥情況的存在，導致多重耐藥菌感染呈上升趨勢，結核病好發于老年、糖尿病、艾滋病等群體中［21］，這類患者常因免疫力低下，住院時間長，而感染多重耐藥菌。肺結核患者常因氣道中痰液黏稠、分泌物堆積，而引起患者呼吸道阻塞、排痰困難等，因此清除機體氣道中的分泌物、保證氣道暢通是目前治療肺結核的重要舉措之一［22］。纖維支氣管鏡肺泡灌洗是一種相對無創治療肺部疾病的操作，它一方面可在一定程度上避免損傷支氣管黏膜，通過生理鹽水稀釋深部痰液，清除肺部病原菌。另一方面行纖維支氣管鏡肺泡灌洗可送檢支氣管深部痰液標本，從而增加病原菌檢出率，給臨床抗生素的使用提供一定依據［23］。相關研究表明［24］，使用纖支鏡肺泡灌洗聯合抗生素治療MDRO 所致的肺部感染，不僅能改善患者肺功能，縮短抗菌藥物療程，還可減少患者住院費用，減輕經濟負擔，是一種值得推廣應用的臨床治療手段。

本研究中ICU 住院時間是結核病患者是否發生多重耐藥菌定植/感染的危險因素，既往較多研究已證實，ICU 住院時間長是發生多重耐藥菌感染的高危因素。ICU 住院時間越長，暴露時間越久，接觸各種病原微生物概率越大，發生醫院感染的概率越高［25］。另一方面，在ICU 環境中的定植菌，也是導致院內感染的重要因素，在一定條件下會引起新的流行和爆發。

綜上所述，結核病患者免疫力低下，易發生多重耐藥菌定植/感染，盡早識別并干預多重耐藥菌感染，不但能提高重癥監護室的醫療質量、提高患者生存率、減輕患者住院經濟負擔，而且在醫院感染與防控方面也有重要意義。