間歇性θ短陣脈沖刺激治療缺血性腦卒中后重度抑郁的臨床研究*

曾鵬 鐘鳳元 王璐 肖劍文 曹駿 鐘林海

急性腦梗死又稱急性缺血性腦卒中（AIS），AIS 發病1 年內易發生抑郁癥狀，又稱為卒中后抑郁（PSD），多發于中老年人，是神經學領域關注的熱點。卒中后抑郁患者主要臨床表現為持續的意志活動減少、思維障礙、情緒低落和思維遲鈍，并由此引起一系列軀體多系統的臨床不適癥狀，給患者及其家屬都帶來嚴重影響[1-3]。PSD 目前常應用藥物治療、心理療法或物理治療，但效果并不理想，常遺留嚴重的認知功能障礙，死亡或復發性血管事件發生率也較高。重復經顱磁刺激（rTMS）是新型的非藥物治療抑郁的方法，間歇性θ 短陣脈沖刺激（iTBS）療法是rTMS 的一種，根據以往的動物實驗和少量健康人體試驗，iTBS 可能是一種更有效的治療抑郁癥的手段，基于此本研究旨在探究iTBS治療PSD 的臨床效果，希望為PSD 的臨床治療探索新的有效方法[4-5]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年6 月-2021 年8 月于贛州市第三人民醫院就診的105 例PSD（重度）患者。（1）納入標準：①符合缺血性腦卒中診斷標準，卒中后抑郁癥狀符合文獻[6]《卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識》中的診斷標準；②參與本研究前4 周未服用精神類藥物；③漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分>24 分，健康問卷-9 項（PHQ-9）量表評分≥15 分；④無嚴重認知和交流障礙，能較明確表述自身感受。（2）排除標準：①伴有腦卒中外的其他軀體疾病；②有癲癇發作史；③對本研究使用藥物過敏；④依從性差。根據隨機數字表法將患者分為A、B、C 組，每組35 例。本研究獲得醫院倫理委員會批準，且患者簽署知情同意書。

1.2 方法 A 組口服草酸艾司西酞普蘭片（生產廠家：西安楊森制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20100539，規格：10 mg/片）+iTBS 模式重復經顱磁刺激（生產廠家：武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司，型號：CCY-IV 型）治療。草酸艾司西酞普蘭片10 mg/次，1 次/d。iTBS 模式刺激參數如下：刺激頻率為5 Hz，短脈沖在每單元間隔20 ms 發放，且該短脈沖包括3 個低強度并含有50 Hz 的內在高頻率，600 脈沖/串為刺激數，刺激時間總計19 min，共4 串，兩串間隔時間120 s，兩種模式下110% MT 均為刺激強度，總刺激脈沖數均為2 400。B 組口服草酸艾司西酞普蘭片+常規模式重復經顱磁刺激治療。草酸艾司西酞普蘭片10 mg/次，1 次/d。重復經顱磁刺激（rTMS）刺激部位均為左側前額葉背外側區（DLPFC），常規模式參數如下：10 Hz 為刺激頻率，40 脈沖/串為刺激數，刺激時間總計33 min，共60 串，兩串間隔時間2 s。C 組只口服草酸艾司西酞普蘭片，10 mg/次，1 次/d。三組均連續治療6 周。

1.3 觀察指標及判定標準（1）比較三組抑郁評分。在治療前、治療2、4、6 周采用漢密爾頓抑郁量表17 項版（HAMD-17）評定患者抑郁癥狀。總分<7分為正常。（2）比較三組治療前后認知功能。采用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）進行評估，總分30 分，包括定向力、語言和抽象能力、命名、延遲回憶、注意力和計算力、視空間與執行功能6 項內容，總分越低表示認知功能越差。（3）比較三組治療副反應量表（TESS）評分。該量表包含36 項，歸納為6 組癥狀：心血管系統反應，自主神經系統癥狀，神經系統反應，實驗室檢查，行為的不良反應及其他，總分144 分，總分值越高說明不良反應越嚴重。（4）比較三組治療前后椎基底動脈血流量。通過TCD 測定平均血流速度（Vm）、搏動指數（PI）、收縮期峰值血流速度（Vs）、舒張末期血流速度（Vd）、阻力指數（RI）。（5）比較三組臨床療效。以HAMD-17 減分率評定療效，減分率=（基線分-治療后分）/基線分×100%，痊愈：減分率≥75%，顯著進步：75%>減分率≥50%，進步：50%>減分率≥25%，無效：減分率<25%，總有效=痊愈+顯著進步+進步。

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0 軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（）表示，兩組比較采用t 檢驗，三組比較采用F 檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較 A 組男17 例，女18 例；年 齡（63.7±4.8）歲；病 程（16.32±4.71）周，PHQ-9（19.38±5.26）分。B 組男19 例，女16 例，年 齡（62.6±4.9）歲，病 程（16.72±4.28）周，PHQ-9（20.21±5.17）分。C 組男18 例，女17 例，年 齡（64.1±5.0）歲，病 程（16.49±4.33）周，PHQ-9（19.04±5.81）分。三組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組HAMD-17 評分比較 治療前和治療2 周，三組HAMD-17 評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療4 周，A 組與B 組HAMD-17 評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療4 周，B組與C 組HAMD-17 評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治 療4 周，A 組HAMD-17 評分低于C 組，差異有統計學意義（P<0.01）。治療6 周，A 組HAMD-17 評分低于B 組，差異有統計學意義（P<0.05）。治 療6 周，A 組HAMD-17 評 分低于C 組，差異有統計學意義（P<0.01）。B 組HAMD-17 評分低于C 組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 三組HAMD-17評分比較[分，（）]

表1 三組HAMD-17評分比較[分，（）]

*與A 組比較，P<0.05；**與A 組比較，P<0.01；#與B 組比較，P<0.05。

2.3 三組MoCA 評分比較 治療前，三組MoCA 評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，A組MoCA 評分高于B 組和C 組，且B 組高于C 組，差異均有統計學意義（P<0.01）。見表2。

表2 三組MoCA評分比較[分，（）]

表2 三組MoCA評分比較[分，（）]

*與A 組比較，P<0.01；#與B 組比較，P<0.05。

2.4 三組基底動脈血流量比較 治療前，三組Vm、PI、Vs、Vd 和RI 比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，A 組Vm、Vs 與Vd 均高于B 組和C 組，PI、RI 均低于B 組和C 組，且B 組Vm、Vs 與Vd 均高于C 組，PI 低于C 組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 三組基底動脈血流量比較（）

表3 三組基底動脈血流量比較（）

表3（續）

2.5 三組TESS 評分比較 A 組TESS 評分為（72.19±7.62）分，B 組為（84.41±8.38）分，C組為（99.71±8.66）分。且A 組TESS 評分低于B組和C 組，B 組低于C 組，差異均有統計學意義（t=6.383、14.114、7.511，P<0.01）。

2.6 三組治療后臨床效果比較 三組總有效率比較，差異有統計學意義（χ2=10.133，P<0.05）。A組總有效率高于B 組和C 組，差異均有統計學意義（χ2=4.200、10.267，P<0.05），見表4。

表4 三組治療后臨床效果比較[例（%）]

3 討論

PSD 在我國的發病率高，大約一半的AIS 患者在發病后會出現不同程度的抑郁癥狀，一般以缺少興趣、情緒消沉為特點的情感障礙，常伴有軀體癥狀[7-8]。以往研究表明，PSD 影響卒中患者的恢復速度，增加血管不良反應的發生，嚴重影響患者的生活質量，社會參與度降低，增加患者家屬的輔助難度，甚至會導致自殺，給家屬和社會帶來了極重的精神及經濟壓力[9-10]。目前，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是治療PSD 的首選藥物，常用藥包括艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀和西酞普蘭等，但是藥物治療常常伴隨高不良反應，其中心血管系統首當其沖，久之患者易對藥物產生耐藥性和抗拒心理，限制了藥物療效[11-12]。另外，比較常見的如物理療法、作業訓練、認知訓練主要用來改善患者認知功能，但此類方法往往需要患者具有較好的依從性、較高的配合度，受到的客觀影響較大，患者的獲益情況并不十分明確[13-15]。因此，對于如何治療PSD，尋找簡便快捷、舒適無痛的療法是十分必要的。

rTMS 是利用磁場產生感應電流進行治療的新型方法，iTBS 稱為間斷Theta 節律刺激，是rTMS的一種，模擬了大腦海馬體在工作過程中產生的內源性震蕩θ 頻率，對大腦產生迅速而持久的興奮作用[16-17]。治療部位選擇延髓脊外側前額葉皮層（DLPFC）區，該區域不僅是精神活動和認知功能重要區域，也與PSD，與左側額葉病變密切相關。HAMD-17 量表是專家共識中對于抑郁癥狀的評定，療程結束三組患者HAMD-17 評分均下降，但A 組降低的更明顯，且A 組的臨床總有效率也明顯更高，初步說明藥物+iTBS 治療PSD 能更好地改善患者抑郁癥狀。MoCA 量表用來評價患者的認知功能，本研究結果顯示iTBS 治療也明顯改善患者的認知功能，這可能與iTBS 改善患者的抑郁癥狀，進而提高患者的認知功能有關。另外，可能與iTBS 影響腦內葡萄糖代謝，增加神經遞質傳遞，調節皮層興奮性有關。腦血流量改變與阿爾茨海默病、抑郁等神經系統疾病密切相關，腦局部血流量下降引起腦代謝下降、腦組織低灌注等[18-19]。iTBS 可以調節腦血流量，保持腦功能要求腦血流動力學的穩定，本研究中，研究組腦平均血流量、收縮期峰值血流速度與舒張末期血流速度升高更為顯著，搏動指數和阻力指數下降更為顯著，改善了患者腦部缺血狀況。整個治療過程中，藥物+iTBS 組別TESS 不良反應評分較低，進一步說明了iTBS 療法的安全性。

綜上所述，iTBS 治療PSD 效果確切，可有效改善患者的抑郁癥狀和認知功能，提高腦血流量供應，值得臨床借鑒。