尼妥珠單抗聯合CCRT方案治療EGFR陽性局部晚期鼻咽癌的效果及對患者血清TSGF、MTA1和MMP3水平的影響

朱思瑞

鼻咽癌為常見的頭頸部惡性腫瘤，因起病隱匿，確診時≥70%已為局部晚期，接受同步放化療（CCRT）為其標準治療方案，但仍有5%～15%出現復發，15%～30%出現遠處轉移而導致治療失敗[1-2]。數據顯示，80%～90%局部晚期鼻咽癌患者存在表皮生長因子受體（EGFR）陽性，預示著對放化療抗拒，預后不良[3]。尼妥珠單抗（h-R3）是以EGFR 為靶點的功能性單抗藥物，可與癌細胞表面的EGFR 競爭性結合，阻斷下游信號通路，抑制癌細胞的增殖，促進其凋亡，且可增強放化療敏感性[4]。惡性腫瘤相關物質（TSGF）、腫瘤轉移性相關基因1（MTA1）與基質金屬蛋白酶3（MMP3）能夠反映局部晚期鼻咽癌的腫瘤負荷、轉移發生情況，檢測其血清水平對治療效果及患者預后具有輔助評估價值[5]。本文探討h-R3 聯合CCRT 方案治療EGFR 陽性局部晚期鼻咽癌的效果及對患者血清TSGF、MTA1 和MMP3 水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6 月-2020 年6 月佳木斯市中心醫院耳鼻喉科收治的82 例EGFR 陽性局部晚期鼻咽癌患者。（1）納入標準：①經病理檢查確診，且免疫組織化學法檢測EGFR 呈陽性；

②參考文獻[6]《中國鼻咽癌分期2017 版（2008 鼻咽癌分期修訂專家共識）》分期為Ⅲ、Ⅳ期；③卡氏評分≥70 分；④初診初治，預計生存期≥6 個月。（2）排除標準：①有遠處轉移；②合并其他惡性腫瘤；③合并心肺疾病、肝腎功能不全。采用隨機數字表法分為對照組與觀察組，各41 例。本研究已經醫院倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組給予CCRT 治療：（1）先行TPS方案誘導化療，即多西他賽（生產廠家：瀚暉制藥，批準文號：國藥準字H20093520，規格：0.5 mL︰20 mg）60 mg/m2，第1 天時靜脈滴注+順鉑（生產廠家：云南植物藥業，批準文號：國藥準字H53021677，規格：20 mg）60 mg/m2，第1 天時靜脈滴注+替吉奧（生產廠家：山東新時代藥業，批準文號：國藥準字H20080802，規格：20 mg）60 mg/m2，2 次/d，第1～14 天時口服，每21 天為1個周期，誘導化療3 個周期。（2）同期放化療：誘導化療結束后行強調適形放療，原發腫瘤靶區與頸部轉移淋巴結靶區2.12～2.24 Gy/次，臨床靶區及預防照射靶區1.80～2.00 Gy/次，總劑量為66～70 Gy，6、7 次/周，共放療7 周。同步化療方案為順鉑100 mg/m2，第1 天時靜脈滴注，每21 天為1 個周期，共2 周期。觀察組在對照組基礎上加用h-R3 治療，于放療前1 d 給予h-R3（生產廠家：百泰生物藥業有限公司，批準文號：國藥準字S20080001，規格：50 mg/瓶）200 mg/次，持續1 h靜脈滴注，1 次/周，共治療7 周。

1.3 觀察指標與評定標準（1）治療4 周后，進行近期療效評定：完全緩解（CR），腫瘤消失，維持≥4 周；部分緩解（PR），腫瘤體積縮小≥50%，維持≥4 周；疾病穩定（SD），介于PR 與PD 間；疾病進展（PD），腫瘤增大≥25%，或出現新病灶[7]。客觀緩解率（ORR）=（CR 例數+PR 例數）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR 例數+PR例數+SD 例數）/總例數×100%。（2）不良反應評估：參照美國國立癌癥研究所推薦的毒性分級標準評價，分為0～Ⅳ級，等級越高毒副反應越嚴重[8]。（3）觀察腫瘤標志物：治療前和治療后，取兩組外周靜脈血5 mL，以離心半徑6.50 cm，經1 000 r/min 離心10 min 分離血清，采用JF-400 型全自動生化分析儀（湖南杰菲特醫療科技，湘械注準20202220340），以生化比色法檢測TSGF，酶聯免疫吸附法檢測MTA1 和MMP3 水平。（4）隨訪：電話隨訪每2 周1 次，門診復查3 個月1 次，隨訪至2021 年6 月，記錄復發、轉移和生存情況。其中，腫瘤復發為經CT、MR 等影像學及組織活檢顯示在原病灶周圍鼻咽組織內出現新發病灶；遠處轉移為鼻咽外組織出現新發病灶；無病生存為隨訪期間未發生腫瘤惡化或死亡；總生存為隨訪期間未死亡。

1.4 統計學處理 采用SPSS 25.0 軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組，男24 例，女17例；年齡27～69 歲，平均（42.74±4.18）歲；臨床分期：Ⅲ期32 例，Ⅳ期9 例；病理組織學分型：角化性鱗癌2 例，非角化性癌39 例。對照組，男23例，女18 例；年齡27～71 歲，平均（42.69±4.15）歲；臨床分期：Ⅲ期33 例，Ⅳ期8 例；病理組織學分型：角化性鱗癌2 例，非角化性癌39 例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組近期療效比較 觀察組ORR、DCR 均高于對照組（P<0.05），見表1。

表1 兩組近期療效比較

2.3 兩組不良反應發生情況比較 兩組各不良反應Ⅰ、Ⅱ級及Ⅲ、Ⅳ級發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），觀察組中未見h-R3 相關的頭暈、血壓下降、皮疹等不良反應，見表2。

表2 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

表2（續）

2.4 兩組血清TSGF、MTA1 和MMP3 水平比較 治療前，兩組血清TSGF、MTA1 和MMP3 水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組血清TSGF、MTA1、MMP3 水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組血清TSGF、MTA1和MMP3水平比較（）

表3 兩組血清TSGF、MTA1和MMP3水平比較（）

*與治療前比較，P<0.05。

2.5 兩組復發、轉移和生存情況比較 觀察組復發率和遠處轉移率均低于對照組，無病生存率高于對照組（P<0.05）；兩組總生存率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組復發、轉移和生存情況比較（%）

3 討論

鼻咽癌發生機制復雜，目前認為與環境、遺傳、EB 病毒感染等因素有關，可表現為鼻塞、回吸性涕血、頭痛、頸部包塊等，確診時大多已中晚期[9-10]。CCRT 方案有助于延長生存期，但5 年生存率仍僅60%～80%，而造成治療失敗的原因在于鼻咽或局部淋巴結復發、遠處轉移[11-12]。

研究證實，EGFR 在鼻咽癌中的陽性率高達80%～90%，其高表達預示著腫瘤細胞更易增殖轉移、更易出現放化療抵抗，即意味著不良治療效果及預后[13]。h-R3 為EGFR 單克隆抗體，可特異性阻斷EGFR 通路，抑制血管生成，阻斷瘤體側支循環形成和血供，從而阻斷腫瘤細胞增殖、侵襲；同時，可引起EGFR 內吞與降解而下調腫瘤細胞的EGFR 表達；此外，可介導抗體依賴細胞介導的免疫效應，殺滅腫瘤細胞[14]。本研究中，觀察組ORR（90.24%）、DCR（100%）均高于對照組的ORR（68.29%）、DCR（87.80%）；且Ⅰ、Ⅱ級及Ⅲ、Ⅳ級毒副反應發生率相似。與既往文獻[15-16]報道一致，均提示h-R3 聯合CCRT 方案可取得更滿意的近期療效，且不會增加毒性。原因可能如下：聯合治療可協同增強抗腫瘤效應，且h-R3 可增強放化療敏感性與放射滅瘤效應，加快腫瘤病灶消退速度，控制病情。

TSGF、MTA1 和MMP3 的血清表達水平與腫瘤負荷、轉移有關，對腫瘤治療中的隱形或亞臨床期轉移灶有輔助評估價值[17]。陶昊昀等[18]與馮志英等[19]的研究證實，鼻咽癌Ⅲ、Ⅳ期患者的血清TSGF、MTA1 和MMP3 水平均高于鼻咽癌Ⅰ、Ⅱ期患者。馮睡等[20]的研究發現，血清MTA1 水平能反映鼻咽癌患者的淋巴結轉移情況和浸潤深度，出現頸部淋巴結轉移及浸潤深度越深的患者，其MTA1水平越高。本研究中，治療后，兩組血清TSGF、MTA1、MMP3 水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P<0.05）；隨訪至2021 年6 月，觀察組復發率（2.70%）和遠處轉移率（0）均低于對照組（17.86%、10.71%），無病生存率（97.30%）高于對照組（71.43%）（P<0.05）。原因可能如下：h-R3 聯合CCRT 方案協同能提高抗腫瘤效應，進一步清除腫瘤病灶，降低機體腫瘤負荷，減弱腫瘤細胞的遷移、侵襲能力，故而血清TSGF、MTA1、MMP3 水平下降更明顯，患者復發或遠處轉移率更低，無病生存率更高。

綜上所述，h-R3 聯合CCRT 方案能提高EGFR陽性局部晚期鼻咽癌近期效果，可降低血清TSGF、MTA1、MMP3 水平，減少腫瘤負荷，降低復發率、遠處轉移率，延長無病生存期。