維生素D與多囊卵巢綜合征關系的研究進展*

陳歡 劉秀 葛紅山

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種婦科常見的內分泌代謝紊亂性疾病，發(fā)病機制尚不明確，發(fā)病特性具有高度異質性，臨床上主要以雄激素分泌過多、卵巢多囊改變、少排卵或無排卵、胰島素抵抗等為特點。據(jù)2003 年鹿特丹診斷標準，全球范圍內不同地區(qū)PCOS 患病率達2%～26%[1]，而在我國育齡期婦女中患病率約為5.6%[2]，嚴重影響了女性生命健康和生活質量。一項薈萃分析表明，PCOS 患者中普遍存在維生素D缺乏，維生素D 可能參與了PCOS 疾病的發(fā)生與發(fā)展，維生素D 缺乏程度可能加重PCOS 患者的胰島素抵抗（IR）、高雄激素血癥（HA）等代謝紊亂[3]。本文從維生素D 與PCOS 的兩個主要表征IR、HA及維生素D 受體（VDR）與PCOS 的關系進行綜述。現(xiàn)報道如下。

1 維生素D的代謝

維生素D（vitamin D，VD）是體內不可或缺的脂溶性維生素，對人體內鈣磷代謝、預防骨質疏松至關重要。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 還具有預防腎損傷、心血管疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、妊娠期并發(fā)癥等作用[4]。大約95%的維生素D 是通過皮膚依賴陽光照射而形成，只有少量的維生素D 是通過飲食和膳食補充劑獲得的。從皮膚或飲食中獲得的維生素D 在血清中與維生素D 結合蛋白（vitamin D binding protein，VDBP）結合，轉運至肝臟，在肝臟中維生素D 被25-羥化酶轉化為25-羥基膽鈣化醇[25-（OH）D]（鈣化醇），25-（OH）D 被腎臟中的1α-羥化酶代謝為具有生物活性的1，25-二羥基維生素D[1，25-（OH）2D3]（骨化三醇）[5]。1，25-（OH）2D3通過與VDR 化學結合發(fā)揮生物活性。

1，25-（OH）2D3的產生受1α-羥化酶的影響，該酶的表達受甲狀旁腺激素（PTH）、低鈣低磷血癥的影響，同時也受1，25-（OH）2D3本身和成纖維細胞生長因子23（FGF23）的抑制[6]。雖然1α-羥化酶主要在腎臟中表達，但該酶也在骨骼、乳房、胎盤和前列腺等組織中發(fā)現(xiàn)，說明1，25-（OH）2D3在非腎組織中也有產生[6]。最后，在腎臟中，24-羥化酶將25-（OH）D 和1，25-（OH）2D3轉化為一種非活性化合物，即骨化酸，骨化酸可溶于水，可通過膽汁排出[5]。血清25-（OH）D 被認為是維生素D 狀態(tài)的最佳測量指標，其循環(huán)半衰期長（2～3 周）且較穩(wěn)定。

2 維生素D與胰島素抵抗

胰島素抵抗與HA 被認為是PCOS 患者最主要的代謝紊亂之一，會增加患者糖耐量異常、2 型糖尿病以及心血管疾病等風險，同時被認為是PCOS重要的病理生理基礎。研究發(fā)現(xiàn)，與維生素D 水平充足的PCOS 患者相比，PCOS 合并維生素D 缺乏的患者葡萄糖耐受不良的發(fā)生率更高[7]。然而國外一項薈萃分析顯示，維生素D 缺乏的PCOS 患者空腹血糖水平顯著降低，但空腹胰島素濃度和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）無顯著影響[8]。通過高胰島素-正常血糖鉗夾實驗對PCOS 患者胰島素敏感性的進一步評估并沒有證實這種相關性[9]。但有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 和鈣的補充治療可以降低合并維生素D 缺乏的PCOS 患者的胰島素抵抗，從而改善患者的健康狀況[10]。

關于維生素D 影響PCOS 疾病的胰島素抵抗機制，尚不明確，但有研究表示，維生素D 反應元件位于人類胰島素受體基因的啟動子中，維生素D 作為化學信號刺激胰島素受體的表達，促進胰島素對葡萄糖轉運的反應，從而對胰島素的作用產生積極影響[11]。維生素D 也可以通過降低腎素-血管緊張素系統(tǒng)的過度活躍，改善胰腺β 細胞的功能，又可以通過調節(jié)鈣通道的開啟和關閉來影響胰島素分泌[12]。此外，在動物模型中發(fā)現(xiàn)，與單純補充維生素D 相比，補充維生素D 和L-半胱氨酸（谷胱甘肽前體）能正向上調肝臟中的維生素D 調節(jié)基因（VDBP/VD-25 羥化酶/VDR）和肌肉中的葡萄糖代謝基因（PGC-1α/VDR/GLUT-4），提高維生素D水平并降低血液中的炎癥反應及胰島素抵抗[13-14]。而維生素D 被證明可以增加谷胱甘肽水平，從而減少體內氧化應激反應[15]。維生素D 缺乏還可以導致甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）升高，從而提高細胞內鈣水平。細胞內鈣水平的升高會以劑量依賴性方式誘導脂肪細胞脂解，導致異位脂質沉積，進而降低胰島素的敏感性[16]。維生素D 也可以使與胰島素抵抗相關的炎癥細胞因子失活[17]，降低慢性炎癥對PCOS 患者的影響，從而改善PCOS患者的臨床癥狀。

據(jù)研究報道，維生素D 還可能通過增加SIRT1水平和活性來改善胰島素抵抗[18-19]。Sirtuins 是一組依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的酶，主要功能是蛋白質去乙酰化，從而調節(jié)多種細胞過程，包括體內物質代謝、線粒體穩(wěn)態(tài)和程序性細胞死亡機制[20]。其中，SIRT1 影響肝臟、胰腺、肌肉和脂肪組織中許多葡萄糖代謝步驟，主要調節(jié)因子是SIRT1激活狀態(tài)中的去乙酰化形式的PGC-1α。SIRT1 還可以通過降低蛋白質酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）活性來改善胰島素抵抗情況下的胰島素敏感性[21]。也可以是通過去乙酰化使STAT3 失活，STAT3 在正常條件下抑制糖異生基因的轉錄，從而調節(jié)糖代謝[22]。一項研究中發(fā)現(xiàn)，在標準飲食條件下，與對照組小鼠相比，脂肪細胞特異性SIRT1 敲除的小鼠（ATKO）在脂肪組織中呈現(xiàn)低級別慢性炎癥，并伴有葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗[23]。

3 維生素D與HA

HA 是PCOS 的典型特征之一，主要表現(xiàn)為血清雄激素水平升高、多毛及痤瘡等。其中高達90%的PCOS 患者存在HA[24]。有研究表示PCOS 患者出現(xiàn)HA 癥狀，雄激素受體介導的信號轉導發(fā)揮重要作用[25]。據(jù)報道，在調整了PCOS 婦女的年齡、體脂率、HOMA-IR 和超敏C 反應蛋白（hs-CRP）后，維生素D 水平與總睪酮、性激素結合球蛋白（SHBG）或雄激素指數(shù)（FAI）之間并沒有相關性[24]。但另有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 婦女中維生素D 與體內SHBG水平正相關，與總睪酮、FAI 呈負相關[26]。而Wehr等[27]研究報道，維生素D 與總睪酮、游離睪酮和FAI 無關，但與SHBG 顯著相關。由于樣本量、種族以及實驗設計盡不相同，目前就維生素D 與HA的相關研究結論不一。

據(jù)研究顯示，維生素D 可能是直接影響卵巢中芳香化酶的活性，從而影響血清睪酮的濃度[28]。一項動物模型實驗研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，VDR 敲除的小鼠卵巢芳香化酶活性較低，其原因是芳香化酶的關鍵調節(jié)因子CYP19 基因表達降低[28]。維生素D 也可能是間接影響了芳香化酶的活性。PCOS 患者的抗繆勒氏激素（anti-Mullerian hormone，AMH）水平升高，從而會降低卵巢中芳香化酶活性[29]，AMH 可能與PCOS 婦女的睪酮濃度呈正相關。研究發(fā)現(xiàn)，AMH 與維生素D 受體基因多態(tài)性（Fok1 和Apa1）有關，但與維生素D 水平無關[30]。既往有研究發(fā)現(xiàn)，AMH 基因啟動子序列中存在維生素D 反應元件[31]。同時Al-Bayyari 等[32]的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，予PCOS 患者補充維生素D 后，總睪酮的水平、多毛癥評分和FAI 明顯下降，維生素D、SHBG 的水平顯著增加。其他研究也發(fā)現(xiàn)，維生素D 缺乏的PCOS 患者通過補充維生素D 制劑能夠降低血清中睪酮濃度[33-34]。另外，PCOS 患者17α-羥化酶/17，20-裂解酶（cytochrome P450 17，CYP17）的活性增加，從而導致雄激素合成增多[35]。CYP17A1 基因編碼17α-羥化酶和17，20-裂解酶，有研究顯示CYP17A1 基因多態(tài)性與維生素D 水平之間也存在關系[36]。

4 維生素D受體與PCOS的關系

VDR 是一種配體依賴的轉錄因子，主要位于靶細胞的細胞核中，介導維生素D 的基因組行為。VDR 通過與視黃醇X 受體（RXR）形成異源二聚體，再與靶基因啟動子區(qū)域的維生素D 響應元件（VDREs）結合。維生素D 與其受體結合，參與了大約3%的人類基因組的轉錄調控。VDR 廣泛分布于體內各個組織，如垂體、甲狀腺、胰腺、卵巢、胎盤及子宮內膜等[5]。VDR 基因位于12q13 號染色體上，現(xiàn)被認為是PCOS 的重要候選基因。針對VDR基因研究較多的功能位點為FokI（rs2228570）、BsmI（rs1544410）、ApaI（rs7975232）和TaqI（rs731236），除FokI 位于2 號外顯子，其余均位于第8～9 號外顯子之間[37]。據(jù)研究報道，VDR ApaI“AA”基因型與PCOS 患者的睪酮水平有關，而ApaI“CC”基因型導致患者不孕風險增加[38]。VDR FokI“AG”基因型也與睪酮水平升高顯著相關[39]。還有研究表明，VDR BsmI“Bb”基因型似乎是PCOS 風險降低的標志[40]。另外在PCOS 患者中，BsmI“bb”基因型的血清VD 水平高于“Bb/BB”[41]。眾多研究表明，與對照組相比，VDR TaqI“CC”型多見于PCOS 組，而與T 等位基因純合型相比，CC 和TC 基因型的PCOS 女性的體重指數(shù)、空腹胰島素、HOMA-IR、雄激素水平較高[42-44]。盡管VDR 基因多態(tài)性與PCOS患者生化及臨床表現(xiàn)存在關系，但各個學者的研究存在分歧，對于VDR 基因多態(tài)性如何參與PCOS 疾病發(fā)生機制，仍需要大量樣本進一步研究。

綜上，對于PCOS 患者而言，體內維生素D 水平變化與該疾病的發(fā)生發(fā)展確實存在聯(lián)系。部分患者補充維生素D 制劑后，可以改善PCOS 患者胰島素抵抗、HA 及肥胖等癥狀，并可以提高生殖能力。但現(xiàn)階段的研究水平有限，針對維生素D 如何對PCOS 疾病產生影響尚未得出明確結論。了解維生素D 水平與PCOS 患者癥狀的關系，對治療和預防多囊卵巢綜合征的進展具有重要的臨床意義，其補充維生素D 可能為多囊卵巢綜合征的聯(lián)合治療提供一種新的治療方法。