參附注射液輔助治療重型顱腦損傷行開顱手術患者的效果*

盧璽宇 田偉 吳愛玲 劉叢

重型顱腦損傷（severe craniocerebral injury，SCI）具有并發癥多、死亡率高的特點[1]，嚴重影響患者的生存預后，需接受急診開顱手術行顱內減壓和血腫清除，術后配合藥物干預對患者的恢復具有關鍵意義。術后藥物選擇為臨床研究熱點。術后給予抗感染、脫水降顱內壓、營養神經、改善腦循環等為主要治療內容，但文獻[2-3]報道顯示上述治療方案療效欠佳，主要是因為SCI 存在氧自由基、興奮性氨基酸水平升高等多種因素引起的繼發性損傷。中西醫結合治療為臨床治療新思路，中藥在腦外傷患者中的應用逐漸增多。參附注射液出自中藥方劑參附湯，含有紅參和附片的藥物提取物，可補元氣、益氣射血、回陽救逆，現代藥理表明紅參和附片的人參皂苷、烏頭堿等有效成分具有清除自由基和過氧化物、改善微循環、提高腦細胞對缺氧的耐受能力等作用[4-6]。將該中藥注射劑用于輔助治療SCI，或能提高治療效果。基于此，本研究將探討參附注射液用于輔助治療SCI 的效果，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入內江市第一人民醫院2018 年1 月-2019 年12 月收治的行開顱手術治療的60例SCI 患者。納入標準：（1）均符合SCI 診斷[7]；（2）受傷后12 h 內入院；（3）術前格拉斯哥昏迷指數（GCS）評分3～8 分；（4）對本研究所用藥物不過敏。排除標準：（1）惡性腫瘤病史；（2）急性腦血管疾病；（3）合并嚴重骨折或失血性休克等損傷。所有患者按隨機數字表法分為對照組30 例與參附組30 例。本研究已經醫院倫理委員會批準，患者家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均在入院內24 h 接受手術治療。對照組給予抗感染、糾正水電解質失衡、改善微循環及脫水治療，并給予營養支持、吸氧支持等，積極預防術后并發癥。參附組：在對照組基礎上給予參附注射液[生產廠家：華潤三九（雅安）藥業有限公司，批準文號：國藥準字Z20043116，規格：100 mL/支]。術中開放外周靜脈通道，參附注射液60 mL+5%葡萄糖溶液250 mL 快速滴注，術后12 h追加滴注參附注射液同等劑量，后每24 小時滴注同等劑量參附注射液，連續用藥14 d。兩組均觀察至術后6 個月。

1.3 觀察指標與評價標準（1）GCS 評分及甘露醇使用天數。于術后7、14、28 d 采用GCS 評價兩組意識情況，該量表共15 分，評分高低與意識清醒呈正相關[8]，并統計甘露醇使用天數。（2）血清S100β 蛋白、神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平。于術前及術后24、48、72 h 各采集兩組深靜脈血樣標本3 mL，以3 000 r/min 離心10 min，取血清樣本檢測S100β 蛋白、NSE 水平。（3）并發癥。記錄兩組術后28 d 內并發癥發生情況，并發癥包括腦血管痙攣、肺部感染、上消化道出血、腎功能受損。（4）術后6 個月預后評價。格拉斯哥預后（GOS）評分評估，共1～5 分，得分與預后情況呈正相關[9]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0 軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內不同時間點對比采用重復測量方差分析；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，男18 例（60.00%），女12 例（40.00%）；年齡38～57歲，平均（45.37±6.13）歲；術前GCS 評分3～8分，平均（6.21±1.35）分；受傷時間3～6 h，平均（4.60±1.15）h；損傷類型：顱內血腫18 例（60.00%），腦損傷9 例（30.00%），腦干損傷3 例（10.00%）；致傷原因：車禍18 例（60.00%），墜落傷7 例（23.33%），打擊傷5 例（16.67%）。參附組，男20 例（66.67%），女10 例（33.33%）；年齡36～57 歲，平均（46.11±6.30）歲；術前GCS 評分3～8 分，平均（6.04±1.40）分；受傷時間3～6 h，平均（4.72±1.04）h；損傷類型：顱內血腫17 例（56.67%），腦損傷11 例（36.67%），腦干損傷2 例（6.66%）；致傷原因：車禍20 例（66.67%），墜落傷8 例（26.67%），打擊傷2 例（6.66%）。兩組一般資料對比，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組GCS 評分及甘露醇使用天數對比 參附組甘露醇使用天數短于對照組（P<0.05）；術后7、14、28 d，兩組GCS 評分均升高，且參附組均高于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組GCS評分及甘露醇使用天數對比（）

表1 兩組GCS評分及甘露醇使用天數對比（）

2.3 兩組血清S100β 蛋白、NSE 水平對比 術前，兩組血清S100β 蛋白、NSE 水平對比，差異均無統計學意義（P>0.05）；術后24、48、72 h，兩組S100β 蛋白、NSE 水平均降低，且參附組均低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組血清S100β蛋白、NSE水平對比[μg/L，（）]

表2 兩組血清S100β蛋白、NSE水平對比[μg/L，（）]

表2（續）

2.4 兩組并發癥發生情況對比 兩組并發癥發生率對比，差異無統計學意義（χ2=2.584，P=0.108），見表3。

表3 兩組并發癥發生情況對比[例（%）]

2.5 兩組術后6 個月預后評價對比 參附組術后6 個月COS 評分為（2.79±0.42）分，高于對照組的（2.16±0.36）分（t=6.238，P<0.001）。

3 討論

SCI 早期以腦水腫、顱內高壓為主要改變，腦部處于缺血缺氧損傷狀態，繼發性腦損傷主要以腦血管痙攣、腦缺血、腦再灌注損傷為主[10]。手術及術后的藥物干預減輕繼發性損傷對患者康復具有重要意義。通常在基礎治療應用術后脫水劑以降低顱內壓[11]，但相關報道指出術后基礎治療的效果存在局限，考慮顱腦損傷還與顱內缺氧、炎癥介質等多種機制共同作用有關[12]。近年來，中藥注射劑輔助治療為臨床研究的熱點。參附注射液中的人參皂苷、烏頭堿等提取成分具有降低心肌耗氧、清除自由基、穩定血流動力學的作用，臨床已廣泛用于心腦血管疾病[13]、血液疾病[14]的治療。參附注射液用于輔助治療SCI，以期能減輕腦損傷，促進患者神經功能恢復。

SCI 可繼發腦血流循環障礙，導致顱內血壓、血糖、白細胞水平升高，同時伴有興奮性氨基酸的大量釋放、鈣通道的開放、自由基生成、脂質過氧化，以及炎癥因子大量釋放，引起細胞凋亡和神經細胞鈣超載[15-16]。腦缺血再灌注后腦組織存在再灌注損傷，以及伴有大量的氧自由基產生，加重腦損傷[17]。另外，由于顱內微循環障礙，細胞通過無氧酵解獲取能量，可使得腦內乳酸堆積。本研究結果顯示：參附組甘露醇使用天數短于對照組（P<0.05）；術后7、14、28 d，兩組GCS 評分均升高，且參附組均高于對照組（P<0.05）；兩組并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。上述結果提示參附注射液有利于促進SCI 患者術后意識恢復，改善短期預后，減少甘露醇的使用，但降低并發癥的效果不顯著。

人參皂苷和烏頭類生物堿能降低腦部和外周血管的阻力，增加腦及冠脈的血流量，維持腦細胞的能量代謝，增加缺血腦內的三磷酸腺苷（ATP）含量[18]。同時抑制細胞鈣通道，防止鈣超載，減輕腦內的鈣聚集，抑制或減輕細胞結構的破壞，從而減輕神經細胞及其他腦組織細胞的損害，減少腦血管痙攣和腦水腫的發生；并對抗氧自由基損傷，降低腦組織內一氧化氮酶（NO）、丙二醛（MDA）的含量，保護超氧化物歧化酶（SOD）的活性，從而減輕腦缺血損傷和缺血再灌注的脂質過氧化反應，減輕興奮性氨基酸的細胞毒作用，繼而減少神經細胞損傷，有利于患者術后的意識恢復。另外，人參皂苷可促進bcl-2 的表達，降低bax 的表達，抑制caspase-3 的表達，減少顱腦損傷后細胞凋亡；人參皂苷可減輕顱腦損傷大鼠NF-κB 活化，下調TNF-α 蛋白表達，從而減輕腦水腫和SCI 繼發性損傷，改善患者預后，與郭放等[19]的研究一致。而本研究發現參附注射液降低并發癥的效果有限，可能是由于本研究納入觀察樣本量偏少造成。

研究表明S100β 蛋白、NSE 在血清中可作為腦保護的評價靶點[20]。正常生理情況下，S100β 蛋白在神經膠質細胞和施旺細胞中高度表達。NSE 由神經元細胞分泌腦細胞和血腦屏障未受破壞時外周血液中的S100β 蛋白、NSE 水平較低。對于SCI患者的腦組織發生不可逆的液化壞死，神經元胞體隨之溶解，胞內的S100β 蛋白、NSE 大量釋放到腦脊液中，S100β 蛋白、NSE 在腦脊液的水平顯著增加，而腦脊液中的S100β 蛋白、NSE 經血腦屏障流入血液，使得血清的水平也升高，且與顱腦損傷程度顯著相關。本研究結果顯示，參附組術后24、48、72 h 血清S100β 蛋白、NSE 水平均低于對照組（P<0.05）。表明參附注射液有助于減輕SCI患者的腦損傷程度。研究表明，紅參中的皂苷提取物有清除氧自由基、抑制脂質過氧化和氧化應激的作用，可保護腦神經細胞[21]。附片中的雙酯類二萜生物堿與單酯類二萜生物堿可抑制血小板聚集，并通過松弛動脈改善腦循環。通過減輕神經元損傷，減少NSE 進入腦脊液和血液，并抑制S100β 蛋白的過度表達。

綜上所述，參附注射液輔助治療SCI 可有效減輕腦組織損傷，促進患者術后意識恢復，改善短期預后，并能減少甘露醇的使用，但減少并發癥的效果有限。