腦白質高信號對急性缺血性腦卒中取栓預后影響的研究進展*

周心連 雷春艷 楊云鳳 鐘蓮梅

腦白質高信號（white matter hyperintensities，WMHs）也叫腦白質病變（white matter lesions，WMLs）或腦白質疏松（leukoaraiosis，LA）。早在1987 年Hachinski 等[1]將側腦室周圍和/或皮質下（半卵圓中心）白質區出現的彌漫性斑點狀或斑片狀病灶稱為腦白質疏松，CT 平掃表現為低密度，較正常CT 值低5～10 HU，磁共振T2WI 和FLAIR 序列上為高信號，T1WI 序列上為等信號或低信號，通常磁共振檢測的敏感性優于CT。腦白質高信號作為腦小血管病的重要影像學標志物之一，主要指血管源性病變，需與感染、免疫、中毒、遺傳性等脫髓鞘病變相鑒別[2]。近年來的研究認為腦白質高信號能增加靜脈溶栓患者不良功能預后及出血轉化的風險，但是否能影響機械取栓患者的不良預后目前研究尚不明確。

1 腦白質高信號流行病學、病理機制、評估量表及臨床意義

1.1 流行病學 腦白質高信號發病率與年齡相關，我國一項研究發現，在>40 歲的人群中WMHs 比例為58.3%，>80 歲患者中的比例為81.8%；另外，男女發病率也有差異，女性的發病率高于男性（分別為62%和55.3%）[3]。另一項缺血性腦卒中亞型與WMHs 關聯的研究發現，腦白質高信號在大動脈粥樣硬化組（55.4%）中高于其他類型組，腔隙性腦梗死組為30.3%，心源性卒中組為14.3%[4]。腦白質高信號危險因素中，除年齡與性別外，種族也可能是不可控因素之一，其他可控因素主要有高血壓、高血脂、空腹血糖、吸煙等[5-6]。

1.2 病理表現及可能機制 腦白質高信號的主要病理表現為WMHs 區域髓鞘蒼白腫脹或脫失、血管周圍間隙擴大、神經纖維密度減少、彌漫性空泡化或海綿狀改變等[7]。目前關于腦白質高信號的發生機制仍待探究，可能原因有：首先，血腦屏障破壞，Freeze 等[8]采用動態對比增強磁共振成像技術對80 例年齡較大的受試者進行血腦屏障滲漏分析，發現滲漏量與WMHs 體積呈正相關，與信息處理速度呈負相關，證明了在WMHs 區域血腦屏障通透性增高，使有害物質更易進入到大腦間隙和實質，破壞神經纖維，在影像上表現為WMHs[9]。其次，腦組織低灌注損傷，腦白質區域主要為終末動脈供血，長期慢性缺血與低灌注導致腦組織缺血缺氧性損傷，出現相應病理學改變[10]。Bernbaum 等[11]提出慢性低腦血流量是WMHs 的獨立危險因素，腦血流量每分鐘增加1 mL/100 g，腦白質高信號新出現的風險就能降低61%，提示低灌注在WMHs 形成中起著重要作用。另外，炎癥反應、靜脈膠原沉積、遺傳等機制也可能與WMHs 的發生相關[7]。

1.3 腦白質高信號不同部位及評估量表 通常根據病變部位將WMHs 分為深部白質高信號（deep WMHs，DWMHs）和側腦室旁白質高信號（periventricular WMHs，PWMHs）兩大類。不同部位的病理表現、解剖學關系有所不一。尸檢后的組織病理學顯示PWMHs 區域室管膜不連續，髓鞘脫失、膠質細胞增生、白質纖維疏松更明顯，而DWMHs 有更多的軸突損傷，空泡化和組織損傷更嚴重，提示除脫髓鞘和膠質細胞增生外，DWMHs區域還有梗死的改變[12]。在血液供應方面，側腦室旁白質處于分水嶺區域，主要由較長的穿支供應，而深部腦白質由較短的穿支供應，當腦血流動力學受損時，前者更易發生缺血缺氧性改變[13]。

腦白質高信號有多種影像學評估方式，基于影像學檢查學者們設計了不同評估方法，主要包括Van Swieten量表（Van Swieten scale，VSS）、Fazekas 量表、Blennow 量表等。其中VSS 和Fazekas 量表最常使用。Van Swieten 量表常基于頭顱CT 平掃，分別對側腦室前角周圍、中央部側腦室和半卵圓中心的后部兩個區域白質高信號進行評分，無高信號改變記為0 分，高信號局限于側腦室周圍記1 分，高信號由側腦室旁延伸到皮質下記2 分，兩個區域的評分可以相加，得出一個介于0～4 分的整體值[14]。Fazekas 量表常基于磁共振檢查結果，將側腦室旁和深部皮質下高信號分別進行評分，側腦室旁評分為：無高信號（0 分），帽狀/鉛筆樣薄層高信號（1 分），高信號區呈光滑的暈圈狀（2 分），不規則且延伸到深部白質（3 分）；深部評分為：無高信號（0 分），點狀信號（1 分），信號開始融合（2 分），大面積融合（3 分）；兩分數相加得出介于0～6 分的總分[15]。與視覺評分量表相比，容量測定提供了更高的準確性和精確度[16-17]，以及未來使用機器學習和深度算法等方法將進一步提高容量分析的靈敏度和預測精度[18]。

1.4 腦白質高信號與臨床意義 腦白質高信號已被證明具有一定的臨床意義，尤其在老年人中，主要與認知障礙、癡呆、抑郁、步態障礙、二便障礙、卒中風險增加等相關。有研究對基線認知正常的老年患者進行研究發現，重度WMHs 能作為患者發生輕度認知功能障礙的預測指標[19-20]，與發生癡呆相關聯[21]，主要以注意力和執行功能下降表現明顯，而記憶功能相對完整，側腦室旁白質高信號可能與認知損害的關系更密切[22]。歐洲一項多中心縱向研究認為WMHs 程度與步態障礙、認知障礙和抑郁癥狀的發展有關[23]。腦白質高信號導致的運動障礙多為步態、平衡異常[24]。有證據表明，腦白質高信號增加首次卒中發生或復發的風險[25-27]。

2 腦白質高信號與急性缺血性腦卒中機械取栓患者預后

最近的研究表明腦白質高信號與急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）再灌注治療患者預后相關。有研究顯示，急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者90 d 不良功能預后[改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分>2 分]及癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）的發生風險可因WMHs 增加[28]。然而對于機械取栓患者，腦白質高信號程度是否影響機械取栓患者的臨床結局尚不清楚。目前的預后指標有90 d mRS 評分、90 d 死亡率、血管再通、術后出血轉化、sICH、無效再通（futile recanalization，FR）、早期神經功能改善/惡化（early neurological improvement/deterioration，ENI/END）等。較多研究將90 d mRS 和sICH 作為結局指標進行分析。表1總結了腦白質高信號對機械取栓患者不同預后指標影響的研究。

表1 腦白質高信號與急性缺血性腦卒中機械取栓患者預后

表1（續）

2.1 腦白質高信號程度與術后90 d 功能預后的關系 當前，多數研究認為AIS 機械取栓患者90 d 不良功能預后可能與WMHs 相關。Guo 等[40]對251 例急性前循環AIS 行機械取栓的患者進行分析，根據VSS 評分結果將患者分為VSS 0～2 分組和VSS 3～4分組，結果顯示腦白質高信號嚴重程度與患者90 d不良功能預后相關，同時增加術后90 d 內死亡風險，但與sICH 無明顯關系。在Mistry 等[36]對WMHs 程度與AIS 機械取栓關系的研究中也發現，中重度WMHs 可以預測90 d 不良功能結局，但與Guo 等[40]研究不同的是，并未發現WMHs 與90 d 死亡率相關，同時未發現與sICH、血管完全再通、ENI 等預后指標相關。Liu 等[39]據核磁共振檢查使用Fazekas量表評估腦白質高信號，發現在已成功開通閉塞血管的AIS 患者中，90 d mRS 評分（3～6 分）的比例在中重度腦白質高信號組更高，認為中重度腦白質高信號對急性前循環大血管所致腦卒中機械取栓患者不良預后有影響，未發現其與sICH 的相關性。另 外Albo 等[31]、Mutzenbach 等[35]、Boulouis 等[38]、Shi 等[45]的研究以及近期一項Meta 分析文獻[46]均認為腦白質高信號程度與患者90 d 不良功能結局相關。

可能存在的機制為：（1）腦白質高信號可能與微循環障礙有關[47]，影響側支循環[29]，可進一步擴大AIS 核心梗死體積[48]，增加患者不良預后的風險；（2）腦白質高信號與血小板激活和血液高凝狀態有關[49-50]，持續的血小板活化和纖維蛋白原增加可阻塞毛細血管，導致血流障礙，使機械取栓大血管再通為無效再通[42]；（3）腦白質高信號區域髓鞘脫失、軸索和少突膠質細胞丟失等病理改變[7，51]，使得大腦神經網絡間的連接完整性被破壞，阻礙缺血損傷后神經功能恢復，使患者康復效果不佳；（4）腦白質高信號是卒中后認知障礙的一個強有力預測因子[52]，認知障礙使患者治療依從性及學習能力下降，從而導致不良預后。

然而，有部分研究報道腦白質高信號與AIS 患者機械取栓后的臨床結局無顯著相關性。Mechtouff等[37]對293 例急性大血管閉塞性腦卒中取栓患者進行分析，腦白質高信號程度評估采用Fazekas 評分量表，發現WMHs 與患者90 d 不良預后無明顯關系，同時與大腦側支循環狀態、手術成功再通率、腦實質出血等指標亦無明顯相關性。Giurgiutiu 等[43]的研究對WMHs 程度進行體積量化，并未發現其與血管內治療患者90 d 不良功能預后、90 d 死亡率、血管完全再通及sICH 的相關性。Atchaneeyasakul等[41]的研究結果與Giurgiutiu 等[43]一致，同樣使用容量測量法對WMHs 進行量化。近期，荷蘭一項探討腦白質高信號對AIS 患者血管內治療效果影響的研究中，根據VSS 評分對腦白質高信號的嚴重程度進行評估，發現WMHs 對機械取栓患者預后有影響，但作者認為不應將WMHs 作為手術禁忌的評估指標之一[33]。因此，對于WMHs 嚴重程度是否影響機械取栓患者的預后，尚無統一結論。

在上述研究中，不同腦白質高信號程度評估方法的應用可能是造成其研究結論相佐的原因之一。盡管CT 和MRI 均可用于Fazekas 量表、VSS 量表等的評估，但實際運用中學者們傾向于將CT 用于VSS 量表的評估，MRI 用于Fazekas 量表評估。整體而言，CT 在腦白質高信號的評估中應用較廣，但相比于MRI，其對WMHs 識別的敏感性較差。此外，在選擇視覺評分量表時，評分者的主觀性可能是腦白質高信號程度量化中異質性的來源之一。有學者提出，與視覺評分量表相比，運用軟件操作對腦白質高信號體積進行半定量評估更為準確[17]。運用算法對腦白質容積進行測量的方法可進一步提高評估的靈敏度和預測精度[18]。未來有必要進行使用標準化WMHs 程度評估工具的前瞻性多中心研究。

2.2 腦白質高信號程度與術后出血轉化的關系 腦白質高信號可能會影響再灌注治療的安全性，增加出血轉化和sICH 的風險。但不同研究中使用的定義不盡相同，目前出血轉化多指腦梗死后初次行頭顱CT/MRI 檢查時未發現出血，再次復查時發現有顱內出血[53]。歐洲急性腦卒中合作研究Ⅱ（ECASS Ⅱ）認為發病后22～36 h、7 d 內患者臨床癥狀加重（如嗜睡、偏癱加重）或NIHSS 評分增加超過4 分，復查頭顱CT 提示出血被認為是sICH[54]。癥狀性顱內出血與患者不良預后相關[55]。有Meta 分析顯示機械取栓后sICH 的發生率存在很大的差異，為4.9%～25.0%[56]。腦白質高信號區域長期慢性微小血管損傷可使腦內小血管壁變薄，增加血管壁破裂和出血的易感性[57]，從而增加患者再灌注治療后出血的風險。有研究認為AIS 靜脈溶栓患者90 d 不良功能預后及sICH 的發生風險可因WMHs 程度增加[28，58]。相反，目前多數研究認為WMHs 嚴重程度對急性缺血性腦卒中機械取栓患者術后發生sICH無明顯影響[31，35-36，46]。近期一項研究，腦白質高信號嚴重程度與再灌注治療后發生sICH 相關，經亞組分析中重度WMHs 顯著增加靜脈溶栓患者發生sICH 的風險，但對機械取栓患者無顯著影響，進一步證實了WMHs 與靜脈溶栓患者發生出血轉化相關，但與機械取栓患者無明顯相關性[51]。

但有研究認為腦白質高信號對AIS 機械取栓患者手術后出血轉化的發生有影響，且對不同腦白質高信號部位進行分析發現，中重度DWMHs 與機械取栓后出血轉化相關，增加腦實質出血（parenchymal hemorrhage，PH）風險，但與出血性腦梗死（hemorrhagic infarction，HI）無關[45]。分析原因可能是該研究使用的Merci 取栓裝置與新一代取栓裝置相比手術操作安全性低，出血風險較高[59]。一些研究報道了心源性卒中、發病至血管內治療時間延長、機械取栓次數大于3 次及較低基線ASPECT 評分等是AIS 血管內治療后患者發生sICH 的獨立危險因素[60-62]。另外有Meta 分析顯示，女性、替羅非班的使用也可預測機械取栓后sICH 的發生，但未發現PH 的預測因子；發病至治療時間延長是唯一與sICH 及HI 風險增加均相關的因素[56]。

3 展望

目前對于WMHs 程度作為預測機械取栓患者預后的影像學指標研究證據尚不足，且大多為回顧性、單中心和小樣本量研究。此外，研究方案之間存在顯著的差異，尤其是關于WMHs 嚴重程度的評估和不同結局指標的定義，使得研究之間的比較無太大意義，結論難以確定。未來需要進行對WMHs 程度采用統一評估方法及標準的大樣本、前瞻性、多中心研究進一步證實。