孕產(chǎn)婦靜脈血栓栓塞癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素分析

沈吉子，王 瀚，劉晨霧，徐明娟*

1.海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200433

2.海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽醫(yī)院病理科，上海 200433

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括肺栓塞（pulmonary embolism，PE） 和深靜脈血栓（deep venous thrombosis， DVT），是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一。DVT 以下肢深靜脈血栓形成（lower extremity deep venous thrombosis，LDVT）最常見，其余包括顱內(nèi)靜脈血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）、肝靜脈血栓形成、門靜脈血栓形成、上肢深靜脈血栓形成。

全球孕產(chǎn)婦VTE 的發(fā)生率為0.1%～0.2%；VTE 是全球尤其是發(fā)達(dá)國家孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一［1］。我國因VTE 死亡的孕產(chǎn)婦比例也呈逐年增長趨勢(shì)［2］。國內(nèi)既往無統(tǒng)一的孕產(chǎn)婦VTE評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，于2020 年出臺(tái)了關(guān)于孕產(chǎn)婦靜脈血栓預(yù)防和診治的專家共識(shí)［3］。早預(yù)防、早診斷、早治療是降低VTE 相關(guān)孕產(chǎn)婦死亡的主要措施。本研究通過回顧分析近10 年在海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院就診的VTE 孕產(chǎn)婦的相關(guān)臨床病理資料，探討孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE 的危險(xiǎn)因素及上述共識(shí)中孕產(chǎn)婦VTE 評(píng)分評(píng)估價(jià)值，以期為孕產(chǎn)婦VTE 的早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2010 年1 月1 日至2020 年12 月31 日海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院收治的38 例發(fā)生 VTE（VTE 組）和 199 例未發(fā)生 VTE（非VTE 組）的孕產(chǎn)婦的臨床資料，病例匹配1 ∶5。VTE 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國顱內(nèi)靜脈血栓形成診斷和治療指南2019》［4］、2018 年《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》［5］、2018 年《中國血栓性疾病防治指南》［6］、美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)抗栓治療及血栓預(yù)防指南第 9 版（ACCP-9）［7］。

1.2 研究方法 根據(jù)文獻(xiàn)及國內(nèi)外專家共識(shí)，收集可能導(dǎo)致VTE 的高危因素（年齡、孕次、產(chǎn)次、既往血栓史、體質(zhì)量指數(shù)、孕期手術(shù)、早產(chǎn)、死胎、自然受孕、剖宮產(chǎn)、多胎妊娠、妊娠合并子癇前期、妊娠期糖尿病、妊娠劇吐、妊娠合并內(nèi)科疾?。┵Y料、住院期間的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原、活化部分凝血酶原時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）］。對(duì)所有孕產(chǎn)婦采用Caprini 評(píng)分表及《上海市產(chǎn)科靜脈血栓栓塞癥防治的專家共識(shí)》［3］中孕產(chǎn)婦VTE 評(píng)分表評(píng)估孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0 軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)以x±s 表示，不符合正態(tài)分布時(shí)以M（P25，P75）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。VTE 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素采用二元logistic 回歸分析，將單因素分析中P＜0.1 的因素納入二元logistic 回歸多因素分析，采用向后條件法構(gòu)建多因素模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 VTE 孕產(chǎn)婦基線資料 38 例VTE 孕產(chǎn)婦中，孕期13 例（34.21%）、產(chǎn)褥期25 例（65.79%）；單 純 LDVT 17 例（44.74%）、 單 純 CVT 13 例（34.21%）、單純PE 2 例（5.26%），LDVT 合并PE 4 例（10.53%）、LDVT 合并CVT 1 例（2.63%）、LDVT 合并 PE 及 CVT 1 例（2.63%）。38 例以下肢腫脹（18 例，47.37%）為主要臨床表現(xiàn)，其次為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如抽搐、頭痛、對(duì)答不切題；14 例，36.84%），胸悶、胸痛5 例（13.16%），腹股溝疼痛1 例（2.63%）。死亡3 例，其中2 例為廣泛CVT 伴腦梗死出血轉(zhuǎn)化、1 例為妊娠合并晚期乳腺癌并發(fā)PE，家屬均要求回當(dāng)?shù)刂委?，?jīng)電話隨訪證實(shí)于孕產(chǎn)期死亡。

2.2 兩組VTE 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素比較 結(jié)果（表1）顯示：兩組剖宮產(chǎn)率、孕產(chǎn)婦VTE 評(píng)分、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體、PT、APTT 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 VTE 孕產(chǎn)婦的基本臨床特征

2.3 logistic 回歸分析 結(jié)果（表2）顯示：單因素分析示剖宮產(chǎn)、孕產(chǎn)婦VTE 評(píng)分、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體、PT、APTT 與孕產(chǎn)婦VTE 的發(fā)生相關(guān)（P＜0.01）；既往血栓史、多胎妊娠、子癇前期可能與孕產(chǎn)婦VTE 的發(fā)生相關(guān)（P＜0.1）。多因素分析顯示，孕產(chǎn)婦VTE 評(píng)分、D-二聚體、PT、APTT、血紅蛋白為孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE的獨(dú)立影響因素（P＜0.01）。

表2 孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的logistic 回歸分析

3 討 論

3.1 孕產(chǎn)婦VTE 發(fā)生情況 妊娠婦女存在天然的“virchow 三角”，即血栓形成的3 個(gè)要素：血流瘀滯、血管壁損傷（或內(nèi)皮損傷）、高凝狀態(tài)。妊娠期血栓風(fēng)險(xiǎn)升高5～10 倍，產(chǎn)后血栓風(fēng)險(xiǎn)升高 20 倍［8］。在美國，孕產(chǎn)婦CVT 的發(fā)生率為0.01%～0.04%［9］。我國目前關(guān)于孕產(chǎn)期相關(guān)CVT的研究有限，多為小樣本研究或個(gè)案報(bào)道。產(chǎn)褥期婦女VTE 的發(fā)病率為妊娠期婦女的 5～5.5 倍［10-11］。本研究證實(shí)，孕產(chǎn)婦在產(chǎn)褥期VTE 的發(fā)生率較孕期更高；發(fā)病部位以下肢居多，其次為顱內(nèi)。一項(xiàng)國外多中心研究［12］報(bào)道，產(chǎn)褥期CVT 患者占18.3%，妊娠期占9.5%；另有研究［13］表明，73%的CVT 發(fā)生于產(chǎn)后。妊娠是女性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。妊娠期及產(chǎn)褥期發(fā)生CVT 者的死亡率為10%～50%［15］。本研究3 例死亡患者中，2 例為 CVT。

3.2 孕產(chǎn)婦VTE 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素 高血壓、感染、高胱氨酸血癥，以及剖宮產(chǎn)、頻繁嘔吐、年齡較大等為孕產(chǎn)婦發(fā)生CVT 的高危因素，且剖宮產(chǎn)更易導(dǎo)致CVT［16］。國外文獻(xiàn)［17］顯示，剖宮產(chǎn)術(shù)后VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是陰道分娩的4 倍，獨(dú)立于其他VTE 風(fēng)險(xiǎn)因素，行急診剖宮產(chǎn)者VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。我國大樣本數(shù)據(jù)［2］也表明，VTE 的危險(xiǎn)因素中，以剖宮產(chǎn)引起孕產(chǎn)婦VTE 的占比最高。本研究logistic 回歸分析顯示，剖宮產(chǎn)為孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故臨床上應(yīng)警惕孕產(chǎn)婦VTE，嚴(yán)格把握剖宮產(chǎn)指征，進(jìn)而降低孕產(chǎn)婦VTE的發(fā)生率。

本研究中，D-二聚體、PT、APTT 為孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因D-二聚體在妊娠、癌癥、炎癥、創(chuàng)傷等多種情況下會(huì)升高，特異性較差，國內(nèi)外指南多不推薦將D-二聚體應(yīng)用于孕產(chǎn)婦 VTE 篩查及診斷［18-19］。但國內(nèi)外研究［20-21］均表明，產(chǎn)婦產(chǎn)后48 h 血中D-二聚體的濃度下降至分娩前水平，但仍偏高，且PT、APTT 均延長者應(yīng)警惕VTE 的發(fā)生。必要時(shí)結(jié)合CT、血管造影、磁共振等檢查確診，并明確病變部位，同時(shí)，治療過程中監(jiān)測D-二聚體水平。

3.3 專科VTE 評(píng)分表的應(yīng)用價(jià)值 DVT 多起病隱匿，僅10%～17%的患者有明顯的臨床癥狀，易發(fā)生漏診或誤診［6］。孕產(chǎn)婦發(fā)生CVT 后多病情危重，死亡率高，因此預(yù)防較治療更重要。歐洲血管外科學(xué)會(huì)指南不推薦對(duì)孕產(chǎn)婦使用Wells 評(píng)分［18］。但國內(nèi)孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE 的高危因素不同于西方國家，國內(nèi)孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE 的遺傳因素少，而高齡、臥床保胎、剖宮產(chǎn)術(shù)等的影響明顯，因此國外指南標(biāo)準(zhǔn)并不一定完全適用于我國人群［22］。我國既往無統(tǒng)一的孕產(chǎn)婦VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表，在2020 年及2021 年分別發(fā)表了《上海市產(chǎn)科靜脈血栓栓塞癥防治的專家共識(shí)》［7］及《妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防和診治專家共識(shí)》［19］。Caprini 評(píng)分表中無妊娠相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，因此對(duì)孕產(chǎn)婦VTE 預(yù)防意義不大。本研究中，兩組Caprini 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而上海共識(shí)中孕產(chǎn)婦VTE 評(píng)分是孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE 的獨(dú)立影響因素，提示該VTE 評(píng)分對(duì)預(yù)測孕產(chǎn)婦VTE 更有臨床意義。

上海共識(shí)作為國內(nèi)首個(gè)?？圃挟a(chǎn)婦VTE 防治共識(shí)，其孕產(chǎn)婦VTE 評(píng)分表給予風(fēng)險(xiǎn)因素一定分值，從產(chǎn)前因素、臨時(shí)因素和產(chǎn)后因素對(duì)孕產(chǎn)婦進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，根據(jù)評(píng)分劃分風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)指導(dǎo)藥物預(yù)防及治療，而且該表設(shè)計(jì)簡單、方便易行。對(duì)于VTE 評(píng)分評(píng)估為高?；驑O高危孕產(chǎn)婦，應(yīng)使用低分子肝素。

但是，即使是孕產(chǎn)婦VTE 評(píng)分評(píng)估為低危者仍有可能發(fā)生VTE。由于VTE 的早期臨床表現(xiàn)非特異，臨床診斷困難，且多數(shù)患者在產(chǎn)褥期發(fā)病。因此，需對(duì)孕產(chǎn)婦進(jìn)行健康宣教，一旦出現(xiàn)下肢腫脹、疼痛，或抽搐、頭痛、胸悶、胸痛、呼吸困難等癥狀應(yīng)及時(shí)就診，必要時(shí)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師協(xié)助診治，以減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE 的危險(xiǎn)因素較復(fù)雜，降低孕產(chǎn)婦VTE 的發(fā)生率及死亡率的關(guān)鍵在預(yù)防，通過健康宣教、減少剖宮產(chǎn)，積極應(yīng)用VTE評(píng)分對(duì)各階段孕產(chǎn)婦進(jìn)行?？芕TE 評(píng)估，早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)VTE。一旦發(fā)生VTE，建議孕產(chǎn)婦積極就診及治療。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。