雙邊豎脊肌平面阻滯降低腹腔鏡膽囊切除術后阿片類藥物消耗、疼痛評分和惡心嘔吐的系統(tǒng)評價與Meta分析

趙丹 張全意 王宏坤

腹腔鏡膽囊切除術因其創(chuàng)傷小、恢復快、并發(fā)癥少及切口美觀等優(yōu)勢，現(xiàn)已成為治療膽囊疾病的金標準[1]。腹腔鏡雖然屬于微創(chuàng)手術，仍會產生中到重度的疼痛。術后疼痛主要由軀體痛（腹壁切口疼痛和肩部牽涉痛）和內臟痛（膽囊切除區(qū)域疼痛）組成。術后疼痛影響患者康復進程，急性疼痛在加大術后阿片類藥物應用的同時升高其所致副作用如術后惡心嘔吐的發(fā)生率，降低患者滿意度，延長住院時間。隨著超聲等可視化技術的快速發(fā)展，超聲引導下軀體區(qū)域神經阻滯具有鎮(zhèn)痛效果確切、損傷小和藥物用量少等多種優(yōu)點，在圍術期被廣泛應用，因而藥物鎮(zhèn)痛聯(lián)合軀體區(qū)域神經阻滯通常為術后鎮(zhèn)痛的首要選擇。膽囊切除術后的多模式鎮(zhèn)痛中，以藥物聯(lián)合胸段硬膜外阻滯、腹橫肌平面阻滯、胸椎旁神經阻滯較為多見，然而，硬膜外阻滯對凝血功能有嚴格要求，腹橫肌平面阻滯局限于緩解切口疼痛，胸椎旁阻滯操作難度較大、且有氣胸等風險[2]，在腹腔鏡膽囊切除術后鎮(zhèn)痛和快速康復中的應用受限。2016 年，F(xiàn)orero 等[3]首先提出豎脊肌平面阻滯（erector spinae plane block，ESPB），其為一種用于治療胸背區(qū)域神經病理性疼痛的筋膜間阻滯技術，由于豎脊肌平面阻滯中的局部麻醉藥物可以到達脊神經根和交通支，進而可以緩解內臟疼痛[4]，近幾年，豎脊肌平面阻滯技術已被逐漸應用于腹腔鏡膽囊切除術后的多模式鎮(zhèn)痛中。為了更好地明確豎脊肌平面阻滯在腹腔鏡膽囊切除術鎮(zhèn)痛效果的有效性，本次研究擬對雙邊豎脊肌平面阻滯在腹腔鏡膽囊切除術后的鎮(zhèn)痛效果進行Meta 分析，更有力的佐證該技術的可行性及降低術后惡心嘔吐的有效性，為臨床中進一步推廣提供有效循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準（1）納入標準：擇期行腹腔鏡膽囊切除術的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）試驗研究，患者基線特征不限，發(fā)表語種為中文和英文。ESPB 組給予雙邊豎脊肌平面阻滯；對照組給予0.9%氯化鈉溶液注射或不進行穿刺阻滯操作。結局指標為①術后阿片類鎮(zhèn)痛藥物的消耗量；②術后惡心嘔吐的發(fā)生率；③術后各時間點的疼痛評分。①為主要結局指標，納入文獻必須給出，②和③為次要結局指標。（2）排除標準：單邊豎脊肌平面阻滯，豎脊肌平面阻滯與其他神經阻滯相比較的研究；豎脊肌平面阻滯中應用佐劑（除局部麻醉藥物以外的其他藥物）的研究；個案報道、文獻綜述、會議文獻、動物實驗；無主要結局指標的研究文獻；文獻數(shù)據(jù)不可用或無法提取；低質量文獻（改良Jadad 評分≤3 分）。

1.2 文獻檢索 根據(jù)系統(tǒng)綜述和薈萃分析優(yōu)先報告的條目即PRISMA 聲明進行Meta 分析。檢索時間為建庫至2022 年1 月15 日。中文檢索數(shù)據(jù)庫為中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、知網數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫。中文檢索式為“膽囊切除術或腹腔鏡膽囊切除術”且“豎脊肌或豎脊肌平面或豎脊肌平面阻滯”。英文檢索數(shù)據(jù)庫為PubMed、Web of Science、Embase 及Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫。

1.3 文獻篩選及資料提取 通過Endnote X 9.3.3 文獻管理軟件進行文獻管理及剔除重復文獻。2 名研究員獨立篩查審閱文獻標題及摘要。根據(jù)納入與排除標準進行全文篩選。2 名研究員分別對最終納入文獻進行質量評價和數(shù)據(jù)提取，并進行匯總核對。如遇分歧，則由第3 名研究員進行審查核對并做出最終決定。符合納入標準的文獻再進行數(shù)據(jù)提取。內容包括，（1）文獻基本信息：題目、出版期刊及發(fā)表時間；（2）研究對象基本特征：兩組患者一般情況及基線、干預措施、藥物種類及劑量；（3）結局指標：主要結局指標和次要結局指標；（4）有無失訪及結果解讀。對于文獻中以中位數(shù)、四分位距（interquartile range，IQR）和均數(shù)±標準誤表達的數(shù)據(jù)，根據(jù)Cochrane 手冊給出的方式轉換成均數(shù)±標準差。如果數(shù)據(jù)以圖形形式呈現(xiàn)，則應用Get Data Graph Digitizer 軟件進行數(shù)據(jù)提取。術后疼痛評分統(tǒng)一由視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）進行統(tǒng)計評估。術后阿片類鎮(zhèn)痛藥物用量統(tǒng)一轉換為嗎啡當量進行統(tǒng)計評估。

1.4 納入文獻的質量評價（1）根據(jù)Cochrane 風險偏倚表評估納入文獻質量。對每篇納入研究的評價內容包括：①隨機序列產生；②分配隱藏；③實施者與參與者實施盲法；④結果測評者實施盲法；⑤不完整數(shù)據(jù)報告；⑥選擇性報告數(shù)據(jù)；⑦其他偏倚來源。評估項目分為低偏倚風險、偏倚風險不明確或高偏倚風險。（2）根據(jù)改良Jadad 量表給予每篇文獻賦分。評價內容包括隨機序列的產生（0～2 分）、隨機化隱藏（0～2 分）、盲法（0～2 分）、退出或失訪（0～1 分）。記分為1～7 分。1～3 分視為低質量，4～7 分為高質量。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用Cochrane 協(xié)作網提供的RevMan 5.4 和Stata 16.0進行Meta分析。本研究中計數(shù)資料采用相對危險度（risk ratio，RR）作為效應指標，計量資料采用加權均數(shù)差（mean difference，MD）作為效應指標，各效應量給出其點估計值及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI），P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。采用χ2檢驗進行評估納入研究結果研究間的異質性，當P≥0.1 且I2≤50%時，則認為異質性可以接受，采用固定效應模型進行分析；當P＜0.1 且I2＞50%時，則認為異質性明顯，須進一步分析異質性來源，若無法找到異質性來源且無臨床異質性時，則采用隨機效應模型進行分析。明顯的臨床異質性應用敏感性分析、亞組分析以及Meta 回歸分析進行處理，或只行描述性分析。根據(jù)Begg’s 法和Egger’s 法定量評估文獻發(fā)表偏倚，P＜0.05 時，認為存在明顯的發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 依據(jù)制訂檢索策略，從數(shù)據(jù)庫中共檢索到120 篇文獻，通過逐步篩查，有11 篇RCT 文獻納入研究，中文3 篇，英文8 篇。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基線特征及質量評價結果11篇RCT文獻總樣本量為633例，EPSB組316例，對照組317 例；根據(jù)Cochrane 風險偏倚表評估納入文獻質量，見表1。與此同時應用改良Jadad 量表給予每篇文獻賦分，4 分文獻有4 篇，4 分以上文獻共7 篇。納入文獻基線特征見表2。

表1 納入11篇文獻的偏倚風險評價匯總

表2 納入11項文獻的基線特征及改良Jadad評分

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 術后24 h 阿片類藥物（嗎啡當量）消耗 納入的研究中，11 篇文獻全部報道了ESPB 組和對照組術后24 h 阿片類藥物消耗量的比較，雙邊ESPB 能夠顯著降低腹腔鏡膽囊切除術后24 h 阿片類藥物消耗量[MD=-6.73，95%CI（-8.39，-5.07），P＜0.000 01]，但異質性檢驗可知異質性極高（P＜0.000 01，I2=90%），見圖2A。通過敏感性分析未找出異質性來源，通過Meta 回歸分析，發(fā)現(xiàn)豎脊肌平面阻滯所用局部麻醉藥物種類和其濃度不同對異質性貢獻較大，所以本研究以局部麻醉藥物種類為分類進行了亞組分析。基于局部麻醉藥物類型和濃度不同的亞組分析顯示：文獻[9，11-12，15]中羅哌卡因的ESPB 組與對照組相比，能夠顯著降低腹腔鏡膽囊切除術后24 h 阿片類藥物消耗量[MD=-4.71，95%CI（-5.70，-3.71），P＜0.000 01]；文獻[5，7-8，10]中布比卡因的ESPB 組與對照組相比，能夠顯著降低腹腔鏡膽囊切除術后24 h 阿片類藥物消耗量[MD=-3.69，95%CI（-3.96，-3.43），P＜0.000 01]；文獻[6，14]的ESPB 組（0.5%布比卡因10 mL+2%利多卡因5 mL+0.9%氯化鈉5 mL）與對照組相比，能夠顯著降低腹腔鏡膽囊切除術后24h阿片類藥物消耗量[MD=-9.62，95%CI（-11.66，-7.59），P＜0.000 01]；文獻[13]的ESPB 組（0.5%布比卡因7.5 mL+2%利多卡因2.5 mL+0.9%氯化鈉10 mL）與對照組相比，能夠顯著降低腹腔鏡膽囊切除術后24h阿片類藥物消耗量[MD=-18.00，95%CI（-21.77，-14.23），P＜0.000 01]，見圖2B。

圖2 術后24 h阿片類藥物消耗Meta分析及其亞組分析森林圖

2.3.2 術后疼痛評分 納入的研究中，共有10篇[5-9，11-15]比較了ESPB 組和對照組的術后靜息疼痛評分，雙邊ESPB 顯著降低腹腔鏡膽囊切除術后24 h 各時間點的靜息VAS 評分：術后清醒拔除氣管導管后即刻靜息疼痛評分[MD=-1.16，95%CI（-1.60，-0.71），P＜0.000 01]；術后20min靜息疼痛評分[MD=-1.52，95%CI（-1.82，-1.21），P＜0.000 01]；術后40 min 靜息疼痛評分[MD=-1.38，95%CI（-1.60，-1.16），P＜0.000 01]；術后1h靜息疼痛評分[MD=-0.67，95%CI（-1.02，-0.32），P=0.0001]；術后2h靜息疼痛評分[MD=-0.38，95%CI（-0.52，-0.24），P＜0.000 01]；術后3～4h靜息疼痛評分[MD=-0.98，95%CI（-1.69，-0.28），P=0.006]；術后6h靜息疼痛評分[MD=-0.91，95%CI（-1.30，-0.52），P＜0.000 01]；術后12h靜息疼痛評分[MD=-0.66，95%CI（-1.05，-0.26），P=0.001]；術后24h靜息疼痛評分[MD=-0.36，95%CI（-0.59，-0.13），P=0.002]。見圖3。

圖3 術后24 h各時間點靜息疼痛評分的Meta分析森林圖

由于兩組各時間的比較的異質性高，通過敏感性分析和Meta 回歸分析無法找出異質性來源，首先，隨機效應模型下進行定量合并分析，然后進行定性分析。定性分析結果：有2 篇[5-6]研究得出雙邊EPSB 能降低腹腔鏡膽囊切除術后3 h 內的靜息疼痛評分；有1 篇[15]研究得出雙邊ESPB 能降低腹腔鏡膽囊切除術后12 h 內的靜息疼痛評分；有3 篇[12-14]研究得出雙邊ESPB 能降低腹腔鏡膽囊切除術后24 h 內的靜息疼痛評分；有1 篇[7]的研究顯示雙邊ESPB 在腹腔鏡膽囊切除術后1h 的時間點上兩組疼痛評分差異無統(tǒng)計學意義，但能降低術后24 h 內其他時間點的靜息疼痛評分；有1 篇[8]的研究顯示雙邊ESPB 能降低腹腔鏡膽囊切除術后6 h 和術后12 h 兩個時間點的靜息疼痛評分，其他時間點兩組間差異無統(tǒng)計學意義；有1 篇[9]的研究顯示雙邊ESPB 能降低腹腔鏡膽囊切除術后6 h一個時間點的靜息疼痛評分，其他時間點兩組間差異無統(tǒng)計學意義；有1 篇[11]的研究顯示，在術后靜息疼痛評分方面，ESPB 組和對照組兩組相比差異無統(tǒng)計學意義。

納入的研究中，共有6篇[5-6，8，11，13-14]比較了ESPB 組和對照組的術后咳嗽或運動疼痛評分，雙邊ESPB 顯著降低腹腔鏡膽囊切除術后24 h 各時間點的咳嗽或運動疼痛評分：術后清醒拔除氣管導管后即刻運動疼痛評分[MD=-1.18，95%CI（-1.58，-0.77），P＜0.000 01]；術后20min運動疼痛評分[MD=-1.62，95%CI（-2.05，-1.19），P＜0.000 01]；術后40 min 運動疼痛評分[MD=-1.42，95%CI（-1.76，-1.09），P＜0.000 01]；術后1h運動疼痛評分[MD=-1.02，95%CI（-1.17，-0.87），P＜0.000 01]；術后2h運動疼痛評分[MD=-0.50，95%CI（-0.66，-0.34），P＜0.000 01]；術后3～4h運動疼痛評分[MD=-1.23，95%CI（-2.11，-0.35），P=0.006]；術后6h運動疼痛評分[MD=-0.98，95%CI（-1.44，-0.53），P＜0.000 1]；術后12h運動疼痛評分[MD=-0.86，95%CI（-1.21，-0.50），P＜0.000 01]；術后24 h 運動疼痛評分[MD=-0.35，95%CI（-0.64，-0.07），P=0.02]。見圖4。

由于兩組各時間的比較的異質性高，通過敏感性分析和Meta 回歸分析無法找出異質性來源，首先，隨機效應模型下進行定量合并分析，然后進行定性分析。定性分析結果：有2 篇[5-6]研究得出雙邊EPSB 能降低腹腔鏡膽囊切除術后3 h 內的咳嗽或運動疼痛評分；有1 篇[11]研究得出雙邊ESPB 能降低腹腔鏡膽囊切除術后12 h 內的咳嗽或運動疼痛評分；有2 篇[13-14]研究得出雙邊ESPB 能降低腹腔鏡膽囊切除術后24 h 內的咳嗽或運動疼痛評分；有1 篇[8]的研究顯示雙邊ESPB 能降低腹腔鏡膽囊切除術后6 h 和術后12 h 兩個時間點的咳嗽或運動疼痛評分，其他時間點兩組間差異無統(tǒng)計學意義。

2.3.3 術后惡心、嘔吐的發(fā)生率 納入的研究中，有8 篇[5-6，8-9，11-14]進行了ESPB 組和對照組術后惡心和/或嘔吐發(fā)生率的比較，見圖5。其中，有6 篇[5-6，8-9，13-14]研究比較了ESPB 組和對照組腹腔鏡膽囊切除術后惡心發(fā)生率，雙邊ESPB 能夠降低腹腔鏡膽囊切除術后24 h 惡心的發(fā)生率[RR=0.54，95%CI（0.34，0.87），P=0.01]；有4 篇[8-9，13-14]研究比較了ESPB 組和對照組腹腔鏡膽囊切除術后嘔吐發(fā)生率，兩組差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.55，95%CI（0.29，1.03），P=0.06]；有2 篇[11-12]比較了兩組腹腔鏡膽囊切除24 h術后惡心嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）的發(fā)生率，雙邊EESPB能夠降低腹腔鏡膽囊切除術后24 h PONV 的發(fā)生率[RR=0.22，95%CI（0.09，0.55），P=0.001]。

2.4 發(fā)表偏倚 對于主要結局指標術后阿片類藥物消耗進行發(fā)表偏倚檢驗。結果顯示，漏斗圖對稱度不高，見圖6。為更好驗證是否存在發(fā)表偏倚，對亞組分析之前納入的數(shù)據(jù)行Begg’s 檢驗，P=0.276，再行Egger’s 檢驗，P=0.009，表明存在一定發(fā)表偏倚。為追尋主要結局指標存在發(fā)表偏倚的原因，本研 究分別對亞組納入數(shù)據(jù) 行Begg’s 和Egger’s 檢驗。羅哌卡因ESPB 亞組的Begg’s 檢驗，P=0.308，Egger’s 檢驗P=0.128，表明此亞組不存在發(fā)表偏倚；布比卡因ESPB 亞組的Begg’s 檢驗P=0.308，Egger’s 檢驗P=0.05，表明此亞組不存在發(fā)表偏倚。由于其他亞組納入文獻小于3 篇，沒有另行Begg’s和Egger’s 檢驗。綜上，本研究認為主要結局指標存在一定發(fā)表偏倚的原因，是因為行ESPB 時所用不同種類局部麻醉藥物所導致的。

圖6 術后阿片類藥物消耗漏斗圖

3 討論

腹腔鏡膽囊切除術雖屬微創(chuàng)手術，但術后軀體和內臟疼痛仍然是影響患者快速康復的主要原因之一。以往多采用靜脈鎮(zhèn)痛，阿片類鎮(zhèn)痛藥物因其鎮(zhèn)痛效果確切通常作為首選，但阿片類藥物使用增多會增加其術后惡心嘔吐等不良反應的發(fā)生，降低患者滿意度，影響患者康復進程。超聲可視化技術的發(fā)展，使得區(qū)域阻滯技術在多模式鎮(zhèn)痛中占據(jù)主導地位。2016 年，F(xiàn)orero 等[3]研究顯示，在尸體T5水平染料注射行ESPB，解剖后可查見脊神經腹側支和背側支被染色。Ferreira 等[16]在狗尸體上做的ESPB 亞甲藍染料注射實驗，解剖后可見脊神經腹側支和背側支被染色，而未見交感神經干、硬膜外、縱隔或胸膜內染色。Adhikary 等[17]的試驗中，在尸體T5水平行ESPB 染料注射，發(fā)現(xiàn)T2至T10椎旁和肋間間隙都有染料擴散。ESPB 是否有椎旁和硬膜外擴散，目前存疑，亟待更為大量的尸體或影像樣本有助確認。ESPB 作為一種新的筋膜間平面阻滯技術，在橫突和豎脊肌群之間進行局部麻醉藥物的注射，其作用機制可以解釋為，局部麻醉藥物作用于胸段脊神經背側支和腹側支[18]，以及通過椎間孔甚至硬膜外擴散交互作用在交感神經鏈達到阻滯效果[19]。豎脊肌平面阻滯中的局部麻醉藥物可以到達脊神經根和交通支，從而有可能緩解內臟疼痛。硬膜外阻滯和胸椎旁神經阻滯因為氣胸、出血和神經損傷等并發(fā)癥的發(fā)生，使其在臨床應用受到挑戰(zhàn)。豎脊肌和橫突在超聲下的顯像簡單易于標識和定位，而且遠離胸膜和神經軸，從而減少了穿刺并發(fā)癥如氣胸、出血和神經損傷的發(fā)生率，是一種麻醉醫(yī)師掌握簡單且安全有效的麻醉穿刺阻滯技術[20]。ESPB 作為一種新興的區(qū)域阻滯技術，在多模式鎮(zhèn)痛中的應用逐步擴大。

本研究納入11 篇隨機對照試驗，在較大樣本量的基礎上，進行系統(tǒng)的綜述和系統(tǒng)評價，以評價雙邊ESPB 在腹腔鏡膽囊切除術后的鎮(zhèn)痛效果以及其減少術后阿片類藥物消耗及降低術后PONV 的有效性。雙邊ESPB 能夠有效降低腹腔鏡膽囊切除術后惡心及PONV 發(fā)生率，本研究認為是因為雙邊ESPB 降低術后疼痛評分的同時減少阿片類藥物應用的結果。本研究結果再次驗證Gan 等[21]的研究，其認為使用區(qū)域阻滯等麻醉技術可降低PONV 發(fā)生率。

該Meta 分析存在一定的局限性。首先，納入的研究次要結局指標術后疼痛評分異質性強，本研究進行了敏感分析和Meta 回歸分析，沒有成功解釋異質性來源，定量分析的準確性和可靠性有待考量。其次，本研究只納入中英文文獻，且部分文獻研究有關隨機方法、盲法實施和分配隱藏等可導致偏倚未進行闡述。最后，納入的11 篇文獻RCT 均為小樣本量，可導致研究結果的不精確。

綜上所述，ESPB 是一種簡單、有效的區(qū)域阻滯技術，臨床應用中優(yōu)于非阻滯組。雙邊ESPB 不僅能降低腹腔鏡膽囊切除術后阿片類藥物消耗量和術后疼痛評分，且降低其術后PONV 發(fā)生率。因本Meta 分析局限性所在，需要更多多中心、高質量和大樣本的RCT 研究進一步驗證。