異甘草酸鎂對經導管動脈栓塞化療術后原發性肝癌患者肝功能和細胞免疫的影響

徐珍，賴小歡

贛州市第五人民醫院1藥劑科，2肝病科，江西 贛州 341000

原發性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是臨床常見的一種惡性腫瘤，主要發生于肝細胞或肝內膽管細胞，該病進展快、發現遲、惡性程度和病死率均較高，對人們的健康造成了極大的威脅[1-3]。僅有部分PHC患者能夠進行根治性切除術治療，大部分患者仍只能進行非手術治療。隨著介入診療技術的發展，目前介入治療也成為了臨床治療PHC的有效方法，當下主要用于治療PHC的方式是肝切除術聯合經導管動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），原理是行切除術后將導管選擇性或超選擇性對機體肝癌供血靶動脈進行栓塞以達到腫瘤壞死的結果，恢復患者自身免疫功能[4-5]。但研究表明，患者在接受TACE治療后產生的一系列不良反應也不容輕視，化療藥物的不良反應會對患者的內臟造成損傷，影響治療效果[6]。因此，術后保護肝功能并促進PHC患者恢復，提高患者的機體免疫力極為重要。研究發現，在TACE術后，使用異甘草酸鎂的PHC患者的肝功能能夠明顯改善[7]。故本研究探討異甘草酸鎂對TACE術后PHC患者肝功能和細胞免疫的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年6月至2020年6月贛州市第五人民醫院收治的PHC患者的病歷資料。納入標準：①符合PHC診斷標準[8]，并經病理學檢查確診；②初次行TACE治療；③入院前1個月未進行過放化療；④無介入治療禁忌證；⑤臨床資料完整。排除標準：①術前肝功能嚴重障礙，Child-Pugh分級為C級；②活動性肝炎或腫瘤遠處轉移；③彌漫性肝癌。根據納入、排除標準，共納入82例PHC患者，按照治療方法不同分為對照組和觀察組，每組41例。對照組患者TACE術前1天及術后3天靜脈滴注還原型谷胱甘肽，觀察組患者TACE術前1天及術后3天靜脈滴注異甘草酸鎂。觀察組中，男26例，女15例；年齡32～65歲，平均（52.74±7.61）歲。對照組中，男27例，女14例；年齡33～67歲，平均（54.12±8.22）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均行數字減影血管造影檢查，然后進行常規TACE治療，操作方法：對腹股溝進行常規消毒，操作臺鋪好無菌紙，經股動脈局部麻醉，采用Seldinger穿刺法將導管穿刺到肝動脈，將4F導管鞘插入肝總動脈進行診斷性血管造影，以確定病灶情況，選擇性將導管插入肝部靶血管，經導管向靶血管注入混懸液，并對著色區腫瘤進行栓塞，觀察沉積程度?；鞈乙簶嫵桑旱饣?0 ml、卡鉑300 ml、表柔比星50 mg，藥量根據患者自身情況進行調整，必要時使用栓塞微球或聚乙烯醇顆粒。

兩組患者均于術前1天及術后3天行保肝治療，對照組患者靜脈滴注還原型谷胱甘肽1.2 g和維生素C 3 g，每日1次。觀察組患者靜脈滴注異甘草酸鎂150 mg和維生素C 3 g，每日1次。

1.3 觀察指標

①肝功能指標：采集患者清晨空腹靜脈血5 ml，1500 r/min離心15 min后保存，于治療前與治療2周后使用全自動生化分析儀應用酶動力法測定肝功能指標水平，包括血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）及天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST），均嚴格按照試劑盒使用說明操作。②細胞免疫因子：于治療前與治療2周后抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml，置于抗凝管中，1500 r/min離心5 min后去除上清液，100 μl樣本加入 20 μl熒光抗體試劑，洗滌2次后使用流式細胞儀測定CD3+、CD4+、CD8+水平。③炎癥指標：治療前與治療2周后分別采集患者清晨空腹靜脈血，使用酶聯免疫吸附法測定血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、核因子 κB（nuclear factor-κB，NF-κB）與白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，均嚴格按照試劑盒使用說明操作。④不良反應：統計兩組患者治療后胃腸道反應、發熱等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0統計軟件處理數據，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝功能指標的比較

治療前，兩組患者TBIL、ALT、AST水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療2周后，兩組患者TBIL、ALT、AST水平均高于本組治療前，但觀察組患者TBIL、ALT、AST水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前及治療2周后兩組患者肝功能指標的比較

2.2 T細胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者 CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療2周后，兩組患者CD3+、CD4+水平均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前及治療2周后兩組患者T細胞亞群水平的比較

2.3 炎癥指標的比較

治療前，兩組患者TNF-α、NF-κB及IL-6水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療2周后，兩組患者TNF-α、NF-κB及IL-6水平均低于本組治療前，且觀察組患者TNF-α、IL-6及NF-κB水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前及治療2周后兩組患者炎癥指標的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

觀察組患者不良反應總發生率為9.76%（4/41），低于對照組患者的26.83%（11/41），差異有統計學意義（χ2=3.998，P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

PHC早期無明顯特異性癥狀，典型癥狀如腹腔積液、脾機能亢進等又多發于晚期，故臨床確診患者大多已臨近中晚期，術后復發率高，生存率低[9-10]。對于這類患者，目前臨床采取TACE達到延長患者生存時間的目的。肝動脈為PHC的供血動脈，TACE通過在肝動脈中根據患者情況注入相應的化療藥物和栓塞劑，使腫瘤血液供應減少，細胞缺氧缺血壞死，腫瘤抑制因子減少，削弱對免疫功能的抑制作用，使患者術后的自身免疫功能逐漸恢復。

研究發現，行TACE治療的PHC患者常伴隨藥物性肝損傷或急性肝功能不全[11]。本研究發現，治療2周后，兩組患者TBIL、ALT、AST水平均上升，但觀察組患者TBIL、ALT、AST水平均低于對照組，表明異甘草酸鎂較還原型谷胱甘肽能更好地保護行TACE治療的PHC患者的肝功能。導致TACE術后肝功能受損的原因，一方面是藥物的毒性作用，臨床對PHC患者的治療主要使用栓塞劑和化療藥物，這些藥物在發揮殺滅腫瘤細胞作用的同時，會損傷肝細胞，引起肝細胞變性，對患者的肝組織造成一定損傷；另一方面，血供障礙也會引起肝細胞損傷[12]。采用異甘草酸鎂治療，其有效成分主要從甘草中獲得，可以有效改善機體過氧化狀態，調節機體免疫，清除氧自由基，在改善肝功能的同時減少肝臟損傷。

炎癥因子的激活也是肝臟受損的主要原因之一，NF-κB通路是重要的炎癥通路，其中p65是該通路的核心蛋白，負責調控TNF-α及IL-6的表達，是反映肝臟炎癥的重要指標。T細胞主要介導細胞免疫功能，CD3+是成熟T淋巴細胞表面標志，CD4+屬于輔助性T細胞，CD8+屬于抑制性T細胞，可有效抑制腫瘤生長。研究顯示，肝癌患者CD3+、CD4+水平異常降低，CD8+水平異常升高，患者免疫功能紊亂，從而導致腫瘤進一步生長、侵襲[13]。本研究發現，TACE治療后患者體內TNF-α、NF-κB及IL-6水平均有所改善，但觀察組患者改善更為明顯，提示異甘草酸鎂更能增強患者免疫功能，降低炎癥的效果較還原型谷胱甘肽更好。還原型谷胱甘肽是由谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸組成的具有活性巰基的三肽，通過活化氧化還原系統、巰基酶及超氧化物歧化酶，從而減少肝組織的損傷，是臨床上常用的保肝藥物。異甘草酸鎂具有高親酯性和抗炎活性[14]，能有效降低過氧化物酶和丙二醛含量，使超氧化物歧化酶活性增強，能夠清除患者體內的氧自由基，抑制線粒體細胞色素C產生，通過調節機體的過氧化狀態和免疫狀態，減少細胞膜和線粒體膜的損傷，促進患者肝細胞的再生修復。此外，異甘草酸鎂抑制了NF-κB通路，降低了肝臟的炎癥反應，同時因其較好的親脂性和對肝臟的高靶向性，抗炎速度快，程度強，起效速度明顯較快。

本研究結果顯示，治療2周后，觀察組患者的不良反應總發生率較低，表明異甘草酸鎂和還原型谷胱甘肽相比，對患者產生不良反應的概率更低。肝臟和腫瘤組織相繼缺血壞死、化療藥物的毒性作用等均會導致栓塞術后綜合征的發生，而異甘草酸鎂具有較強的抗炎活性作用[15]，通過抗炎和免疫調節，能更好地調控免疫功能，降低患者TACE術后不良反應發生率，具有一定的安全性。

綜上所述，異甘草酸鎂的應用不僅能夠更有效地改善行TACE治療的PHC患者的TBIL、ALT、AST水平，對TNF-α、NF-κB及IL-6等炎癥指標也起到一定的改善作用，能夠有效降低不良反應發生率，增強患者免疫功能，對患者的肝功能起到迅速有效的保護作用，有重要的臨床意義，值得推廣。