?？颂婺崧摵匣熤委煴砥どL因子受體敏感型非小細胞肺癌的療效

張軍營，溫魯艷，王少芳#

1安陽市人民醫院呼吸與危重癥醫學科，河南 安陽 455000

2安陽職業技術學院護理系，河南 安陽 455000

肺癌是常見的惡性腫瘤，具有較高的發病率及病死率。研究表明，肺癌發病率居全球首位，是公認威脅人類生命安全最大的惡性腫瘤之一[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌總數的80%，多數NSCLC患者確診時已屬晚期，錯過最佳手術時機，因此化療是這些患者的標準治療方案，但化療效果有限，不良反應明顯[2]，因此尋求新的治療方案是臨床治療NSCLC的重點難點。研究表明，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）途徑在NSCLC細胞增殖中發揮重要作用，而EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）能夠有效阻斷EGFR途徑，治療腫瘤療效確切、不良反應輕微，且服藥方便[3]。?？颂婺崾堑谝淮鶨GFR-TKI藥物，具有高效特異性，相較于吉非替尼、厄洛替尼等靶向藥物，具有更高的安全性，如今該藥已被證實是EGFR敏感型晚期NSCLC的一線治療藥物[4]。然而多數患者在數月后即發生病情惡化，導致EGFR-TKI的療效降低，使得EGFR-TKI的療效具有一定局限性，為延緩EGFR-TKI耐藥時間，提高其一線治療效果，本研究探討EGFR-TKI的聯合治療模式。既往相關研究報道，EGFR-TKI聯合化療展現出一定的應用前景[5-6]，但多數研究報道集中在吉非替尼或厄洛替尼，對于埃克替尼在一線治療中的應用報道較為鮮見?；诖耍狙芯刻接懓？颂婺崧摵匣熤委烢GFR敏感型NSCLC的療效及安全性，以為臨床合理治療方案的制訂提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2016年12月安陽市人民醫院收治的NSCLC患者的病歷資料。納入標準：符合《原發性肺癌診斷標準》[7]中相關診斷標準；病理檢查證實為NSCLC；基因檢測證實為EGFR突變；臨床分期為ⅢB～Ⅳ期；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分[8]≤3分；一線治療方案為?？颂婺崧摵匣熁騿为毣?；具備可測量病灶；病歷資料及隨訪資料完整。排除標準：既往使用過EGFR-TKI；其他惡性腫瘤；接受了其他抗腫瘤治療；典型的間質性肺炎；未完成隨訪；化療禁忌證；本研究藥物禁忌證；自身免疫疾??；全身性嚴重疾病；妊娠期或哺乳期女性；精神疾病；中樞神經系統轉移或脊髓壓迫。根據納入、排除標準，共納入160例NSCLC患者，按治療方法不同分為聯合組92例和化療組68例。聯合組中，男性65例，女性27例；年齡42～76歲，平均（57.63±3.45）歲；原發部位：左肺40例，右肺52例；臨床分期：ⅢB期48例，Ⅳ期44例。化療組中，男性42例，女性26例；年齡43～75歲，平均（57.55±3.88）歲；原發部位：左肺32例，右肺36例；臨床分期：ⅢB期35例，Ⅳ期33例。兩組患者性別、年齡、原發部位及臨床分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

化療組予以常用化療方案：第1天，培美曲塞500 mg/m2；第1天，紫杉醇135～175 mg/m2；第1天，順鉑75 mg/m2；第1天，卡鉑 200～300 mg/m2。聯合組在化療組基礎上聯合?？颂婺?，口服埃克替尼125 mg，每天3次。21天為1個療程，治療3個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價 依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[9]，以腫瘤兩個垂直直徑乘積變化評估療效。完全緩解：CT、MRI等影像學結果未見腫瘤或僅觀察條索狀影；部分緩解：影像學結果顯示腫瘤明顯縮小，腫瘤垂直直徑乘積減少≥30%；穩定：影像學結果無明顯變化，腫瘤垂直直徑乘積減少＜30%或增大≤20%；進展：影像學結果顯示有新腫瘤灶出現或腫瘤垂直直徑乘積增大＞20%。有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。

1.3.2 血清腫瘤標志物 治療前及治療3個療程后，兩組患者均行外周靜脈采血3～5 ml，以3000 r/min（離心半徑15 cm）離心15 min后收集血清，于-20℃低溫保存，采用酶聯免疫吸附法檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）水平。

1.3.3 隨訪 進行為期3年的隨訪，每3個月進行1次，采用電話隨訪、門診隨訪或走訪的形式，以胸片、肺部CT、MRI、肝腎功能、腫瘤標志物等檢查結果并結合患者癥狀表現，判斷遠期療效。以患者死亡或隨訪截止時間為隨訪終點，比較兩組患者1、2、3年生存率。

1.3.4 不良反應 依據美國腫瘤放射治療協作組放射損傷分級標準及血液學毒性評價標準[10]將不良反應分為0～4級，比較兩組患者不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0統計學軟件處理數據，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

聯合組患者近期有效率為75.00%（69/92），高于對照組的58.82%（40/68），差異有統計學意義（χ2=4.712，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、NSE、CYFRA21-1水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CEA、NSE、CYFRA21-1水平均下降，且聯合組均低于化療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.3 遠期療效的比較

兩組患者1年生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；聯合組患者2年及3年生存率均明顯高于化療組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者1、2、3年生存情況的比較[n（%）]

2.4 不良反應發生情況的比較

兩組患者≥3級皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、骨髓抑制、肝腎損傷不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者≥3級不良反應發生情況

3 討論

NSCLC是常見的惡性腫瘤，80%的患者確診時已屬晚期，治療手段主要為放療、化療、靶向治療等，但放化療的療效差異大、不良反應強、預后生存較短，因此靶向治療成為近年臨床治療肺癌的新途徑[11]。針對存在EGFR敏感的NSCLC患者，EGFR-TKI應用較為廣泛。EGFR-TKI是最先被成功開發為靶向抗腫瘤的藥物之一，能夠選擇性作用于腫瘤細胞，且不會有化療藥物所致的骨髓抑制、肝腎損傷等不良反應，是晚期NSCLC患者治療的新手段[12]。多項研究顯示，相較于標準一線化療方案，EGFR敏感型晚期NSCLC患者的EGFR-TKI治療方案能夠顯著延長無進展生存期，且無明顯的血液學不良反應，患者耐受性較好[13-14]。

EGFR是一種多功能糖蛋白，廣泛分布于各組織細胞膜上，EGFR-TKI通過作用于受體胞內區，競爭性結合腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP），抑制EGFR自身磷酸化，阻止信號轉導，發揮抑制腫瘤細胞增殖、轉移、侵襲的作用[15]。如今EGFR-TKI已被廣泛應用于腫瘤療效不明顯的情況，研究表明，EGFR敏感的晚期NSCLC患者予以EGFR-TKI治療后，能夠顯著延長生存期，聯合放化療模式后，較單純放化療能夠顯著延長總生存期，且較放化療未顯著增加不良反應[16]。EGFRTKI包括厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺岬龋噍^于吉非替尼，?？颂婺峋哂邢喈數寞熜?，且安全性更高，且化學結構及作用機制相似。?？颂婺崾侵袊谝粋€具有自主知識產權的小分子靶向抗腫瘤藥物，能夠選擇性抑制EGFR及突變體，但對其余激酶無明顯抑制作用，是口服TKI類藥物。首項比較?？颂婺崤c吉非替尼的Ⅲ期臨床試驗表明，埃克替尼療效不亞于吉非替尼，且具有更高的安全性，更輕的不良反應，不良反應主要表現為腹瀉、皮疹，但患者耐受性較好[17]。

本研究比較?？颂婺崧摵匣熍c單獨化療治療EGFR敏感型NSCLC的療效，結果顯示，聯合組近期有效率高于對照組（75.00%vs58.82%），提示在化療基礎上聯合?？颂婺嵋痪€治療EGFR敏感型晚期NSCLC，能夠提高近期療效，控制腫瘤病情進展。NSCLC屬于神經源性腫瘤，能夠高頻產生NSE，在NSCLC患者血清中其往往存在過表達；CYFRA21-1表達水平過高表明上皮性腫瘤細胞轉移，是NSCLC重要的血清標志物[18]；CEA是細胞膜結構蛋白，存在于內胚層細胞分化而來的腫瘤細胞表面，在肺癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤中均存在高表達。本研究選取NSE、CYFRA21-1及CEA作為血清腫瘤標志物，結果表明，治療后兩組患者NSE、CYFRA21-1及CEA水平均下降，且聯合組較化療組下降幅度更加明顯，說明?？颂婺崧摵匣熤委烢GFR敏感型NSCLC療效肯定，改善血清腫瘤標志物水平效果更加顯著。

本研究比較兩組患者遠期生存情況可知，聯合組患者2年及3年生存率均明顯高于化療組，說明?？颂婺崧摵匣熤委烢GFR敏感型晚期NSCLC，能夠延長患者生存期，提高遠期療效。周欣等[19]研究指出，相較于單獨化療的EGFR敏感型NSCLC患者，聯合組無進展生存期明顯延長，且總生存率及客觀緩解率均優于化療組，因此?？颂婺崧摵匣煈糜贓GFR敏感型NSCLC患者，能夠改善無進展生存期和總生存率，與本研究結論基本相符。兩組患者主要不良反應為皮疹、腹瀉，與既往研究報道相符[20]，其余還有惡心嘔吐、骨髓抑制、肝腎損傷等，但均在耐受范圍內，說明?？颂婺崮褪苄暂^好，為機體狀況差、無法接受化療、年齡大的晚期NSCLC患者提供了治療機會。

綜上所述，埃克替尼聯合化療能夠顯著提高EGFR敏感型NSCLC患者的臨床療效，降低血清腫瘤標志物水平，改善生存率，且耐受性較好，具有較高的安全性。