慢性哮喘對口腔健康影響的研究進展

陳藝靈，馮淑琦，曹力仁，吳 丹，彭怡然，2

哮喘是一種由遺傳和環境相互作用引起的慢性炎癥性疾病[1]，可以發生于所有年齡段的人群，兒童時期是其發病的高峰期。在過去25年中，哮喘的發病率略有上升[2]，尤其是5歲以下兒童[3]，為兒童第二大慢性疾病[4]。哮喘具有氣道阻塞和支氣管痙攣反復發作的特點，會產生咳嗽、喘息、氣短、胸悶等癥狀[5]，除了對呼吸系統產生影響外，哮喘導致的口呼吸、糖皮質激素使用等因素亦對口腔健康產生影響。大量研究表明，哮喘會導致口腔唾液性質、菌群發生變化，進而增加口腔疾病的發生風險，如齲病、牙酸蝕癥、牙周病、口腔黏膜改變等。除哮喘用藥會對口腔健康產生影響之外，哮喘的嚴重程度、持續時間和哮喘相關繼發疾病也會進一步對口腔健康產生影響。因此，本文通過文獻回顧，就哮喘對口腔健康的影響作一綜述，為哮喘患者的口腔保健及相關口腔疾病的預防提供參考依據，提高口腔醫生對于哮喘患者口腔健康的重視程度。

1 哮喘患者唾液性質發生變化

唾液是抵御各種口腔疾病的重要屏障，具有潤滑口腔黏膜、清潔和稀釋、緩沖和再礦化及抗菌作用[6]。哮喘患者唾液的流量、pH值、緩沖能力及唾液成分可能發生改變。研究表明，哮喘患者唾液的流量、pH值、唾液緩沖能力均低于正常對照組[7-9]。有研究表明，哮喘患者分泌細胞水通道蛋白5(aquaporin5, AQP5)表達減少，AQP5是唾液腺分泌過程中重要的水通道蛋白之一，在唾液分泌中起重要作用[10]，哮喘患者唾液分泌量的減少可能與此有關[11]。此外，哮喘患者唾液成分相較于正常人也發生變化。分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A, SIgA)是唾液中含量最高的免疫球蛋白，為黏膜免疫的重要組成部分。有研究表明，哮喘兒童唾液中的SIgA水平顯著降低，與齲失補牙數(decayed missing filled tooth, DMFT/dmft)評分呈顯著負相關[12]，SIgA含量的減少減弱了口腔對細菌的抵抗能力，從而增加哮喘患者患齲病和念珠菌病的風險。還有研究表明，重度哮喘兒童唾液中鈣離子的含量顯著增加[13]，這可能會導致更多牙結石產生，增加牙周疾病的患病風險。因此，哮喘患者唾液性質的改變將減弱口腔的防御功能，增加哮喘患者罹患口腔疾病，如念珠菌病、齲病等的風險。

2 哮喘患者口腔菌群改變

哮喘患者口腔內牙菌斑形成增加，齲病、牙周病相關致病菌豐度增加，導致哮喘患者齲病、牙周病患病風險較高。哮喘導致的唾液流量減少使得唾液中抗菌成分減少，唾液的防御作用被破壞[7]，從而使細菌更易于黏附定植于牙面，導致患者口腔內菌群改變。同時，哮喘患者牙菌斑形成增加還可能與哮喘藥物的使用有關[14]。

變異鏈球菌是與齲病相關的主要病原微生物因子，與乳酸菌等細菌共同參與了齲病的發生發展，其致齲性包括產酸和耐酸力強、能合成胞內外多糖、對牙體組織具有強黏附力等。有研究表明，長期接受吸入劑治療的哮喘患兒口腔內的變異鏈球菌濃度高于健康兒童[15]。此外，與牙菌斑生物膜形成相關的基因ldh、brpA、luxS、spaP、gbpB在哮喘患者中表達亦顯著增加，并且和牙菌斑的形成呈正相關[16]。這些基因與細菌黏附、胞外多糖形成、生物膜形成、糖吸收和代謝、酸形成和耐酸性有關，這些基因其上調可能是影響牙菌斑形成、產酸耐酸的重要因素。此外，哮喘患兒中還存在其他高致病性的機會致病菌，如奈瑟菌、韋榮球菌、嗜血桿菌等在哮喘患兒中豐度較高[17]。這些菌群不僅被認為是呼吸道致病菌，也是齲病相關致病菌，可能與哮喘和齲病的發病有關。

除齲病相關致病菌外，哮喘患者口腔中牙周炎相關致病菌的數量與健康人群相比存在一定差異。有研究通過檢測哮喘患者齦下菌斑組成，發現患有嚴重哮喘患者齦下菌斑中間普氏菌水平顯著高于正常對照組[18]。中間普氏菌是一種牙周致病菌，是觸發牙周炎的關鍵因素之一，能夠刺激促炎細胞因子、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)等的釋放，促進牙周炎的發生發展[19]。

哮喘還可能會增加患者口腔真菌感染的風險。有研究指出，長期使用吸入性類固醇的哮喘患者口腔念珠菌種的分離率、耐藥率、毒力基因存在率均明顯高于對照組，其機制可能與長期使用類固醇導致的細胞免疫抑制有關[20]。

此外，Arweiler等[21]通過16s-rRNA測序方法對過敏性哮喘與健康對照兒童唾液和口腔生物膜微生物組的差異進行探究，發現其在細菌組成、多樣性和關鍵類群等存在差異，如在過敏性哮喘組可以觀察到具核梭桿菌的富集，表明哮喘患者口腔內可能存在一定程度的菌群失調。

3 哮喘用藥對口腔健康的影響

3.1 哮喘藥物的使用對口腔健康的影響及機制

研究顯示，服用哮喘藥物的患者有更高的齲病、牙周病、口腔念珠菌病等口腔疾病的患病風險[22]。哮喘治療的目標是減少氣道炎癥并誘導支氣管擴張，以控制癥狀并防止疾病的進展和惡化[23]。哮喘患者的常用控制藥物包括吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroids, ICS)、長效β2受體激動劑(long acting beta-agonists, LABA)、長效膽堿能受體拮抗劑(long acting anticholinergic drugs, LAMA)、抗組胺藥等。ICS、LABA能降低唾液流速和SIgA的總含量，與哮喘患者高齲易感性密切相關[12]。唾液的分泌受交感神經和副交感神經的控制，刺激交感神經，唾液分泌量少而黏稠，唾液中蛋白含量高；刺激副交感神經，唾液分泌量多而稀薄，水分含量高，蛋白含量少[24]。因此使用LABA增強交感神經活性或LAMA阻斷副交感神經作用時，可引起口腔唾液分泌減少，降低唾液的質量和流量，從而導致齲易感性增高。其次，哮喘藥物吸入器中多有糖類添加[25]，也是導致哮喘患者齲風險增高的因素。

哮喘患者牙周疾病風險增高也與哮喘藥物的使用相關。研究發現使用吸入性糖皮質激素治療的哮喘患者牙周疾病發生率明顯高于未使用的患者[26]。其機制可能是哮喘患者唾液流量的減少和鼻阻塞導致的口呼吸，使唾液礦物質含量和鈣水平升高，導致更多牙結石產生[13]。另一方面，部分殘留的吸入糖皮質激素被吸收入體循環后會導致牙槽骨密度降低，進一步導致牙周疾病的發生發展[27]。

哮喘藥物的使用如吸入性糖皮質激素常繼發口腔念珠菌病[28]。研究表明，成人哮喘患者患有口腔念珠菌病的風險較高[29]，在開始ICS治療后的第1年，需要接受口腔念珠菌病藥物治療的患者數量顯著增加[30]。其機制可能是吸入性糖皮質激素在口腔中沉積，破壞了口腔黏膜表面的正常宿主防御功能，造成口腔局部免疫抑制，或由于哮喘藥物的成分使唾液中糖水平增加，刺激白念珠菌的生長[31]。

3.2 哮喘治療給藥方式對口腔健康的影響

哮喘患者的給藥方式包括吸入給藥和口服給藥兩種方式，因吸入給藥具有局部抗炎作用強、全身不良反應少的優勢，已經成為哮喘長期治療的首選給藥方式。然而大量研究顯示，吸入給藥方式對口腔健康的影響較大，提示應針對哮喘患者加強口腔健康保健措施。如有研究發現采用吸入沙丁胺醇治療的哮喘患者比口服該藥的患者患齲率明顯增高[32]，并且吸入劑使用時間越長，患者的患齲率越高[33]。因吸入劑通常在睡前使用，患者缺少因咀嚼帶來的唾液分泌，進一步增加了藥物對口腔健康的危害[13]。為提高患者對藥物味道的接受度，干粉吸入劑中多有乳糖添加，再加上唾液流速降低，從而進一步增加了患齲的風險[13]。此外，許多吸入劑中含有的乳糖一水合物還為口腔念珠菌的黏附和增殖提供了適宜的環境，從而增加哮喘患者黏膜感染的風險[34]。在哮喘治療中，高劑量的吸入性糖皮質激素和長時間與口腔黏膜的接觸也會導致哮喘患者易患口腔念珠菌病[35]。在口服給藥中，有些兒童哮喘藥物是以糖漿形式服用，亦可能導致兒童患齲的風險增加[36]。

此外，在給藥次數方面，研究指出相較于每天服藥1～2次的患者，服藥3次及以上的哮喘患者口腔內變異鏈球菌和乳酸桿菌水平顯著增高[37]。在藥物用量方面，研究發現抗組胺藥西替利嗪、酮替芬片用量與兒童哮喘患者DMFT/dmft評分間存在顯著相關性[38]。

3.3 哮喘藥物使用相關的繼發口腔問題

哮喘藥物會作用于唾液的分泌系統，導致唾液流量減少，從而繼發口干癥。有系統回顧指出，三聯療法，即聯合應用ICS， LABA和LAMA，與口干癥的發生顯著相關[39]。口干癥是唾液分泌量的普遍減少，患者出現口腔不適、吞咽困難及消化不良等癥狀[38]。唾液流量的減少使唾液中的保護成分如唾液過氧化物酶、溶菌酶和SIgA等分泌減少[34]，因此口腔中表現為細菌易堆積、牙面易脫礦、牙齒抗齲力下降。此外，為緩解口干，患者往往會攝入更多的酸性飲料，進一步增加齲病的患病風險[35]。

4 哮喘嚴重程度和持續時間對口腔健康的影響

不同個體患有哮喘的嚴重程度存在一定差異，使用藥物的持續時間也不盡相同。哮喘嚴重程度越高，患者患齲病、牙酸蝕癥及牙周炎的風險越高，牙齦炎癥的嚴重程度也明顯增加，尤其是在乳牙列中[13]。隨著哮喘嚴重程度增加，藥物使用時間延長，藥物使用劑量增加，患者唾液流速和pH降低[40]，牙菌斑積累量增加[14]。Botelho等[41]的研究表明，哮喘治療時間的增加會使口腔內變異鏈球菌水平增加，患者患齲風險增加。但另一方面，也有研究認為哮喘的嚴重程度及持續時間對齲病患病率沒有顯著影響[42-43]，哮喘藥物的使用也不會對齲病的患病率產生顯著影響[44-45]。因此，哮喘的嚴重程度和持續時間是否會對口腔健康狀況造成影響還需要進一步論證。

5 哮喘相關繼發疾病對口腔健康的影響

5.1 口呼吸

哮喘患兒口呼吸患病率普遍高于非哮喘兒童[46]，原因之一可能與哮喘導致的慢性鼻炎有關[47]。研究表明口呼吸青少年的唾液緩沖能力和唾液流速與對照組相比沒有顯著差異，但口腔中通過的氣流可能導致黏膜和牙齒表面干燥[48]，導致口腔干燥程度增加。此外，口呼吸患兒中表現出更高的菌斑指數，以及更高變異鏈球菌菌落形成單位(colony forming unit, CFU)，患有齲齒和牙齦炎的比例也高于對照組[49]。

5.2 胃食管反流病

研究表明，哮喘與胃食管反流病(gastro-oesophageal reflux disease, GORD)之間有顯著的聯系[50]，其病理生理機制包括胸腹腔壓力梯度改變、副交感神經反射、支氣管反應性增高、反流胃液引起的化學效應等[51]。牙酸蝕癥是GORD造成的最常見的口腔損害，可能與大量胃酸反流導致唾液分泌減少，從而損害口腔緩沖保護能力有關[52]。除牙酸蝕癥外，GORD的嚴重程度還與口干癥、口腔潰瘍、牙齦炎和口角炎等口腔疾病癥狀呈正相關。

6 哮喘患者的口腔健康管理

綜上可見，哮喘會對患者唾液性質、口腔菌群產生一定影響，藥物的使用可能會加劇這種影響，從而影響口腔健康。因此口腔醫生應告知患者使用吸入器對于口腔健康的影響，指導患者在使用吸入器后及時刷牙，或使用含氟漱口水漱口[53]，以減少藥物在口腔中的沉積，降低齲病、牙周疾病、口腔黏膜疾病的患病風險。也可以建議患者使用無糖口香糖、薄荷糖等刺激唾液分泌，減輕口干癥的癥狀[54]。對于高齲風險患者，應先對齲風險進行控制，同時可以定期使用局部用氟措施，如使用含氟泡沫、含氟凝膠等。此外，應教育患者正確的口腔保健知識，引導患者建立健康的口腔保健及飲食習慣，定期檢查口腔健康狀況，降低口腔疾病發生的風險。

對于患有GORD的患者應及時轉診消化科醫生采取抑酸治療，減輕酸對牙齒的侵蝕。對于因口呼吸導致錯牙合畸形的兒童患者，也應及時進行錯牙合畸形的早期干預。

7 總 結

哮喘會對患者口腔微生態產生一定影響，導致哮喘患者患口腔疾病的風險較普通人更高，哮喘本身及哮喘用藥均會對口腔健康產生影響。因此，口腔醫生必須提高警惕，認識到哮喘與口腔疾病之間的相關性，正確預防相關疾病的發生，通過早期預防和干預，降低口腔疾病的患病風險，正確處理哮喘患者的口腔并發癥，促進哮喘患者的口腔健康。