特利加壓素導致低鈉血癥1 例分析

柳露云，普燕芳

1.云南省老年病醫院，云南 昆明 650011；2.云南省第一人民醫院，云南 昆明 650032

1 病史摘要

女，50 歲，身高164 cm，體重48 kg，體重指數（BMI）17.8 kg/m2。因“反復黑便、便血1 月余”入院。2012 年行“子宮肌瘤剝除術”，術前檢查發現“肝硬化”，長期服用藥物治療（具體不詳）。否認“高血壓、糖尿病、冠心病”病史，既往確診乙型病毒性肝炎，規律服用恩替卡韋9 年，有“克感敏”過敏史。

入院時心率109 次/min，呼吸20 次/min，血壓91/44 mm Hg，一般情況欠佳，神清，反應可，肝病面容，皮膚鞏膜輕度黃染，無肝掌、蜘蛛痣，口唇蒼白。血液常規示：白細胞計數2.37×109/L、淋巴細胞絕對值0.41×109/L、中性粒細胞百分比0.777、紅細胞計數1.81×1012/L、血紅蛋白量47 g/L、血小板計數58×109/L；生化示：膽堿酯酶2 196 U/L、白蛋白26.1 g/L、球蛋白15.3 g/L、氯114 mmol/L、鈣1.77 mmol/L、鈉139 mmol/L。入院診斷為：消化道出血；肝硬化；肝性腦病；貧血。

患者于6 月28 日入院，完善相關檢查，考慮患者既往有肝硬化病史，目前肝硬化靜脈曲張出血不能排外。6 月28 日：給予注射用艾司奧美拉唑鈉（80 mg，q12 h，靜脈泵入）抑酸，生長抑素（3 mg，q12 h，靜脈泵入）抑酶，晚上解暗紅色血便300 mL，可見血凝塊。間斷輸注同型懸浮紅細胞1.5 IU 改善臨床癥狀。乙型肝炎病毒表面抗原：（+），繼續給予恩替卡韋（5 mg、po、qn）抗病毒治療。6 月29 日：加用注射用特利加壓素（1 mg，q8 h，靜脈泵入）止血，急性電解質示：鈉139 mmol/L。6 月30 日：再次解暗紅色血便1 次，將注射用特利加壓素調整為（1 mg，q6 h，靜脈泵入），急性電解質示：鈉139 mmol/L。7 月2 日：患者訴解黃綠色大便，有頭暈、乏力、劍突下不適。急查血鈉118 mmol/L，將注射用特利加壓素調整為（1 mg，q12 h，靜脈泵入），加用10%氯化鈉注射液（40 mL，po，st）補鈉。7月3 日解黑色大便一次，水沖發紅；血液檢查：血紅蛋白65 g/L；鈉119 mmol/L。血液檢查：7 月5 日，血紅蛋白79 g/L，氯88 mmol/L，鈉115 mmol/L［予10%氯化鈉注射液（40 mL，po，st），將注射用特利加壓素調整為（1 mg，q8 h，靜脈泵入）］；7 月6 日，血紅蛋白67 g/L，氯98 mmol/L，鈉120 mmol/L；7月7 日，氯98 mmol/L，鈉121 mmol/L，予停用特利加壓素；7 月8 日，鈉133 mmol/L；7 月9 日，鈉136 mmol/L。7 月12 日：患者至介入室行經頸靜脈肝內門腔靜脈分流手術。7 月15 日血液電解質檢查：氯111 mmol/L，鈉138 mmol/L。7 月19 日，患者大便轉黃，病情平穩，當日辦理出院。

2 討論

2.1 特利加壓素所致低鈉血癥的關聯性評價為“很可能”

根據“國家藥品不良反應監測中心藥品不良反應因果關系判斷標準”評價因果關系，該患者由特利加壓素導致低鈉血癥的不良反應符合關聯程度級別的“很可能”。“諾氏評估量表”是由20 世紀80年代加拿大藥物學家Naranjo 等首先提出，后經改進和完善而被廣泛應用［1-2］。“諾氏評估量表”由10 個客觀問題組成，包含3 個答案（是、否、未知），對特利加壓素進行評估，評價結果見表1。

表1 諾氏藥物不良反應評估量表及得分情況

根據“諾氏評估量表”進行評估，事例最終得分為5 分，則因果關系可判定為“很可能”，與“國家藥品不良反應監測中心藥品不良反應因果關系判斷標準”所判定的結果一致，因此可考慮該低鈉血癥為特利加壓素引起。

2.2 特利加壓素導致低鈉血癥的病理生理基礎

特利加壓素是肝硬化患者靜脈曲張出血和肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）兩種主要嚴重并發癥的有效治療藥物。對于HRS，特利加壓素是主要的治療藥物［3］。特利加壓素主要激動V1及V2受體發揮作用，V1主要分布于內臟血管，激動V1受體致血管收縮，保持血液進入腎臟來抵抗HRS，從而有效抵抗靜脈曲張出血［4］。除此之外，特利加壓素還與腎集合管主細胞的基底外側膜上的V2受體結合，激活腺苷酸環化酶，使細胞內環腺苷酸濃度上升，刺激蛋白激酶A，通過磷酸化活化腎臟水通道蛋白2 開放水通道，使集合管能重吸收大量自由水，發揮抗利尿作用，但可能導致稀釋型低血鈉發生［5］。特利加壓素是最有效和廣泛使用的血管收縮劑，它不僅可以減少門脈流入量從而降低門脈壓力，而且可以減少全身血管舒張的程度，導致全身動脈血壓升高，進而改善腎灌注壓和腎功能［6］。1 型或2 型HRS 可應用特利加壓素（1～4 mg/4～6 h）聯合人血白蛋白（20～40/d），療程7～14 d［3］。該患者使用的為特利加壓素（1 mg，q8h，靜脈泵入），用法用量合理，有明確的適應證。

失代償性肝硬化患者使用特利加壓素出現低鈉血癥的機制可能有以下兩方面：一方面由于失代償性肝硬化門靜脈壓力，血管升壓素釋放可能增加，在失代償性肝硬化患者中，由于內源性血管升壓素占據V2受體，可能存在內源性加壓素預處理，腎集合管和水通道蛋白2 表達降低，減弱抗利尿作用；另一方面認為特利加壓素激活V1受體引起的尿鈉增加也是低鈉血癥的一個原因［7］。使用特利加壓素聯合白蛋白治療肝腎綜合征出現的不良反應主要有腹部絞痛、腹瀉等消化道癥狀，也會出現可逆性心臟缺血、非典型胸痛、室性早搏等不典型的心血管事件［8］，嚴重低鈉血癥的發生率也很高［9］。

2.3 使用特利加壓素后出現低鈉血癥的高危因素分析

有文章［10-11］報道特利加壓素治療期間發生低鈉血癥的危險因素有以下幾個方面：年齡較小、Child-Pugh 評分較低、血清鈉水平較高和特利加壓素治療時間較長（＞5 d）、較低的體重指數、乙型肝炎病毒陽性、糖尿病、腎功能不全等。

該患者的BMI 為17.8 kg/m2，存在慢性乙肝肝硬化病史、特利加壓素使用療程較長，均為發生低鈉血癥的危險因素，可能是該患者治療期間出現低鈉血癥的重要原因，提示以后再碰到類似的患者應加強監測和評估。

2.4 特利加壓素所致低鈉血癥的處理和預后

在急性和嚴重的低鈉血癥中，可能會出現劇烈的癥狀，如癲癇發作、永久性腦損傷、腦干突出，導致昏迷和死亡。在慢性低鈉血癥中，癥狀通常不太明顯，可有頭痛、惡心、嘔吐、步態改變、肌肉痙攣、不安和定向障礙。血清鈉每下降1 mmol/L，死亡風險增加2.3%［12］。低鈉血癥會增加心力衰竭、急性心肌梗死、肝硬化、癌癥、老年人和重癥監護患者等不同情況下的死亡率［12］。出現低鈉血癥時：（1）根據低鈉血癥的嚴重程度，一般建議限制液體攝入量為800～1 200 mL/d［12］；（2）對于嚴重癥狀應在10 min 內給予100 mL 3%氯化鈉注射液推注，如有必要，應根據臨床改善情況重復最多3 次［13］；（3）使用利尿劑呋塞米，可有效快速糾正低鈉血癥，但它在長期治療中的療效有限，因為它引起的利尿包括尿鈉排泄，偶爾會加重低鈉血癥［13］；（4）調整劑量或立即停藥。（5）急性低鈉血癥可誘發腦水腫引起的神經系統并發癥，快速糾正可通過滲透性脫髓鞘導致永久性腦損傷。這種風險在血漿鈉(PNa)每24 小時增加超過10 mmol/L 時最高［14］，故糾正速度不可過快。該患者在7 月2 日時出現低鈉血癥，故在7 月2 日將特利加壓素由之前的（1 mg，q6h，靜脈泵入）調整為（1 mg，q12h，靜脈泵入）。患者7 月3 日解黑色大便一次，水沖發紅，血紅蛋白量65 g/L，權衡利弊后于7 月5 日將特利加壓素調整為（1 mg，q8h，靜脈泵入）。后因患者消化道出血情況有所緩解，故于7 月7 日停用特利加壓素，停藥后，患者的血鈉逐漸恢復正常。

在Solà E 等［15］的研究中，有3 例患者出現低鈉血癥相關性腦病，其中1 例予對癥處理后患者最終死亡；此外，還發現3 例類似的個案報道［16-18］，在停用特利加壓素后，血鈉逐漸恢復。

3 總結

綜上，特利加壓素是肝硬化患者胃食管靜脈曲張出血和肝腎綜合征的有效治療藥物，但常導致血鈉濃度降低［19］。年齡較小、Child-Pugh 評分較低、血清鈉水平較高和特利加壓素治療時間較長（＞5 d）、較低的體重指數、乙型肝炎病毒陽性、糖尿病、入院時休克、腎功能不全等［10-11］是使用特利加壓素發生低鈉血癥的高危因素，后續的藥學監護中應加強重點人群的評估和監測，若一旦出現低鈉血癥，有必要密切監測電解質水平及并發的神經系統癥狀，立即給予相對應的處理措施。