纈沙坦對早期糖尿病腎病患者血清CysC水平的影響

馮然，劉靜芹，崔博坤，于洋

保定市第一醫院內分泌科，河北保定 071000

糖尿病腎病（DN）是糖尿病主要的微血管并發癥，臨床上DN早期缺乏特異性表現，出現持續性尿蛋白陽性后，常認為已發生腎功能損害，這種情況下病情不可逆轉，通常發展至終末期腎衰竭。腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）是反映腎功能的可靠指標，但對早期DN的預測不敏感[1]，故尋找敏感可靠的指標反映腎臟的早期損害成為近年來研究的熱點。胱抑素C（CysC）是反映eGFR變化的內源性標志物，可靈敏地反映eGFR，且來源穩定，可作為反映腎功能早期變化的可靠指標[2]。CysC是否能更早、更及時地預測輕微腎損傷，目前研究較少。纈沙坦是血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）1型受體（angiotensin type 1 receptor,AT1R）拮抗劑，可能通過抑制CysC介導的炎癥反應起到保護腎臟d作用。本研究選取2017年1月—2020年6月在保定市第一醫院內分泌科住院的T2DM患者66例為研究對象，旨在探討血清CysC在輕微腎損傷中的臨床意義，闡明早期應用纈沙坦是否可以降低血清CysC水平，為DN的早期干預和診斷治療提供新思路。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院內分泌科住院的66例T2DM患者為研究對象，其中男35例，女31例；年齡30～80歲。所有入選對象均合并DR、高血壓。在治療糖尿病的基礎上，加服纈沙坦80 mg/d，早晨頓服，應用4周。根據尿微量白蛋白/肌酐比值（UMA/Cr）將T2DM患者分為3組：正NA1組12例，UMA/Cr＜10μg/mg，其中男8例，女4例；年齡50～80歲，平均（63.4±8.1）歲。NA2組19例，UMA/Cr10～30μg/mg，其中男11例，女8例；年齡36～77歲，平均（55.3±10.8）歲。MA組35例，UMA/Cr31～300 μg/mg，其中男16例，女19例；年齡40～78歲，平均（60.5±9.1）歲。NC組30例，其中男13例，女性17例；年齡25～72歲，平均（50.4±12.2）歲。4組患者一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。DN的診斷按Mogensen分期標準進行分期，NA1組、NA2組、MA組為Ⅰ～Ⅲ期DN患者。所選患者均對研究知情，自愿簽署知情同意書，本研究獲取醫學倫理委員會批準許可。

1.2 納入與排除標準

納入標準：均符合1999年WHO制定的糖尿病診斷和分型標準。排除標準：①有嚴重心腦血管、肝臟疾病病史者；②近期有糖尿病急性并發癥者；③其他原因所致腎病者；④有腎損害藥物用藥史者；⑤懷孕和哺乳期女性。

1.3 方法

所有受試對象次日清晨空腹抽取肘正中靜脈血5 mL，用于血漿CysC的測定，采用膠乳增強免疫透射比濁法，由本院生化檢驗科用日立7600-110全自動生化儀測定，操作嚴格依據試劑盒說明書進行。連續3 d應用放射免疫法測定UMA/Cr，取其平均值。

1.4 觀察指標

比較NA1組、NA2組、MA組與NC組血清Cys-C水平的差異；比較NA1組、NA2組、MA組用藥前后血清CysC水平的差異。

1.5 統計方法

采用SPSS 19.0統計學軟件處理數據。計量資料符合正態分布，以(±s)表示，4組差異采用完全隨機化設計單因素方差分析（one-way ANOVA），治療前后比較采用配對t檢驗；相關性采用Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組血清CysC水平比較

NA1組、NA2組、MA組較NC組明顯升高，MA組明顯高于NA1組、NA2組，NA2組較NA1組升高，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 4組血清CysC水平比較[(±s)，mg/L]

表1 4組血清CysC水平比較[(±s)，mg/L]

注：與NA0組相比，▲P＜0.05；與NA1組相比，*P＜0.05；與NA2組相比，#P＜0.05

組別NC組(n=30)NA1組(n=12)NA2組(n=19)MA組(n=35)CysC 0.54±0.23（1.05±0.34）▲（1.27±0.18）▲#（1.83±0.31）▲#*F值125.728 P值＜0.001

2.2 用藥前后3組血清CysC水平對比

NA1組、NA2組、MA組用藥后血清CysC水平較用藥前明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后血清CysC水平對比(±s)

表2 治療前后血清CysC水平對比(±s)

時間治療前治療后t值P值NA1組(n=12)1.05±0.34 0.82±0.33 5.411＜0.001 NA2組(n=19)1.27±0.18 1.06±0.24 4.995＜0.001 MA組(n=35)1.83±0.31 1.58±0.25 6.776＜0.001

2.3 DN與CysC相關性分析

尿MA/Cr與CysC的相關性采用Pearson相關分析，結果顯示CysC與DN為正相關（r=0.711，P＜0.001）。

3 討論

DN發病機制相對復雜，且發生比較隱匿，很多糖尿病性腎功能損害患者并不能檢測到蛋白尿[3-4]。所以早期DN一般不易被察覺，實驗室檢查是較為重要的手段[5]。研究表明，CysC與早期腎損傷、微血管病變密切相關[6-7]。CysC是一種低分子蛋白，其廣泛存在于機體各組織、細胞與體液中，主要經腎臟代謝，但當腎臟功能受損后，該蛋白水平會快速升高，因此CysC可反映腎小球功能受損情況[8]。且CysC不會受到飲食、性別等影響，臨床應用價值更高[9]。CysC濃度與eGFR呈負相關，腎小球濾過功能有輕度損傷時，血液中CysC濃度會顯著升高，且病情越嚴重，CysC濃度越高[10]。相關文獻指出，與肌酐清除率比較，CysC濃度能更加準確地反映DN患者機體腎小球濾過功能狀況[11-12]。在亞臨床腎病中，患者機體中血肌酐尚未發生異常時，CysC濃度已表現為明顯升高[13]。本研究結果顯示，NA1組、NA2組、MA組血清CysC水平（1.05±0.34）、（1.27±0.18）、（1.83±0.31）mg/L較NC組（0.54±0.23）mg/L明顯升高，且MA組明顯高于NA1組、NA2組(P＜0.05)。相關學者在其研究中得出，對照組、T2DM組、DN組血清CysC水 平 為（0.55±0.14）mg/L，（0.88±0.14）mg/L，(1.69±0.22)mg/L，兩研究結果具有一致性[6]。研究表明，尿微量白蛋白陰性、肌酐正常時，血清CysC水平已經升高，可較早地反映早期腎臟損傷；且隨著腎臟損害的加重，血清CysC水平明顯升高，說明血清CysC水平變化與DN的嚴重程度相平行，可準確反映腎臟受損程度，與上述研究結果一致。本研究結果中血清CysC與UMA/Cr呈正相關，提示CysC是DN的危險因素，與Kim JH等[14]研究一致。故糖尿病患者進行定期檢測血清CysC，可較早的發現輕微的腎損傷，并及時治療，有效地降低臨床腎病發生率。

DN發病機制中腎素/血管緊張素系統(reninangiotensin system,RAS）最為重要。纈沙坦為選擇性AT1受體拮抗劑(AT1Ra)，可通過阻斷血管緊張素Ⅱ與其AT1型受體結合，改善腎臟血流動力學，增加腎小球濾過率，從而減少尿蛋白的排出。另有研究發現，纈沙坦不僅可以抑制RAS系統，還具有減少炎癥因子表達、炎癥細胞浸潤等作用，能更好地延緩DN的進展[15]，提示纈沙坦可通過抑制CysC介導的炎癥反應起到保護腎臟作用。孫志寶等[16]研究表明，應用纈沙坦治療6個月后血清CysC顯著低于對照組(P＜0.05)，表明纈沙坦可顯著降低炎癥因子水平。本研究結果顯示NA1組、NA2組、MA組中應用纈沙坦前后血清CysC水平明顯下降，與上述研究結果一致。表明纈沙坦可以降低DN患者血清CysC水平，且有可能通過影響其水平起到保護腎臟的作用，及早應用纈沙坦干預可有效降低DN的進展。

綜上所述，血清CysC可能是早期腎臟受損的敏感指標，參與了DN的發生、發展。本文通過研究血清CysC水平變化與DN之間的關系，顯示CysC可能成為預測DN的可靠指標，為DN的早期干預或治療找到新靶點，為臨床工作帶來新思路。