梁文珍治療痛經(jīng)用藥規(guī)律*

陳夢(mèng)娜，程紅

安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

痛經(jīng)是指女性在經(jīng)期或行經(jīng)前后，出現(xiàn)周期性下腹部疼痛，可伴腰骶痛、腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀，甚可導(dǎo)致昏厥，亦稱(chēng)為“經(jīng)行腹痛”[1]。據(jù)調(diào)查，本病在我國(guó)女性的發(fā)病率為 33.19%[2]，是困擾婦女尤其是年輕女性的婦科臨床常見(jiàn)疾病之一，嚴(yán)重者影響其學(xué)習(xí)工作狀態(tài)及生活質(zhì)量。目前西醫(yī)治療本病多采取前列腺素合成酶抑制劑、口服避孕藥、手術(shù)等方法，可明顯減輕疼痛程度，但存在患者接受程度低、病情易反復(fù)等弊端。中醫(yī)藥治療痛經(jīng)，多在辨病的基礎(chǔ)上，進(jìn)行分證論治、分期論治，有效率高且復(fù)發(fā)率低，不良反應(yīng)較少，具有一定的特色及優(yōu)勢(shì)。

梁文珍教授，為安徽省中醫(yī)院主任醫(yī)師，安徽省首屆全國(guó)名中醫(yī)，師承于徐志華先生，從事臨床工作50余載，從“血瘀”立論，對(duì)痛經(jīng)的治療經(jīng)驗(yàn)頗豐，辨證用藥有其獨(dú)到之處，且臨床療效顯著。吾有幸跟師學(xué)習(xí)，現(xiàn)基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)（V2.5），以數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)為手段，系統(tǒng)探析梁文珍教授對(duì)痛經(jīng)的辨證思路及組方用藥規(guī)律，以期為婦科臨床治療痛經(jīng)提供參考。

資料與方法

1 處方來(lái)源

收集2020年5月1日—2021年5月1日梁文珍教授在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門(mén)診診治的痛經(jīng)患者的病案處方。病案內(nèi)容按照經(jīng)驗(yàn)傳承的研究的統(tǒng)一格式，在隨診中當(dāng)場(chǎng)記錄。

2 入組標(biāo)準(zhǔn)

2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)婦科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]以及《中醫(yī)婦科學(xué)》（第九版）[1]中“經(jīng)行腹痛”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，西醫(yī)診斷參照2017年 SOGC[4]提出的痛經(jīng)分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病案記錄完整；③內(nèi)服中藥湯劑或復(fù)方顆粒治療； ④服藥后復(fù)診時(shí)反饋有效者。

2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病案記錄不完整；③未內(nèi)服中藥治療者；④患者服藥后復(fù)診時(shí)反饋未提示療效較前改善的患者。

3 研究方法

3.1 數(shù)據(jù)清洗與篩選 清洗并完善記錄的病案資料，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選病例，最終共得到有效病案處方70首。

3.2 中藥名稱(chēng)規(guī)范化處理 參考最新版《中華人民共和國(guó)藥典》[5]及《中華本草》[6]，共規(guī)范其使用藥物94味，如將處方中的“刺蒺藜”規(guī)范為“蒺藜”，“衛(wèi)矛”規(guī)范為“鬼箭羽”；同一藥物，不同炮制品分別錄入，如“法半夏”與“姜半夏”。

3.3 數(shù)據(jù)錄入與核對(duì) 將所有的病案數(shù)據(jù)錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），錄入內(nèi)容主要有：患者基本信息、四診信息、中醫(yī)診斷、西醫(yī)診斷、中藥處方、藥物劑量。且在錄入完成后，再次對(duì)照原始病案資料進(jìn)行數(shù)據(jù)復(fù)查核驗(yàn)，以減少錄入誤差，最終形成“梁文珍教授治療痛經(jīng)病例”數(shù)據(jù)庫(kù)。

3.4 數(shù)據(jù)挖掘與分析 使用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）中的“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”及“數(shù)據(jù)分析”系統(tǒng)，進(jìn)行藥頻統(tǒng)計(jì)、四氣五味歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律、新方分析。從多個(gè)角度進(jìn)行綜合分析，尋找梁老臨證常用藥物及藥物組合，探索處方中隱藏的藥物配伍關(guān)系，進(jìn)行新方分析。

結(jié) 果

1 中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)“組方分析”中“頻次統(tǒng)計(jì)”功能，對(duì)梁文珍教授治療痛經(jīng)的用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，共統(tǒng)計(jì)藥物94味，出現(xiàn)頻次≥20的中藥有20味。其中排在前5位的分別是：赤芍、蒲黃、牡丹皮、透骨草、郁金。見(jiàn)表1。

表1 藥物頻數(shù)表

2 藥物性味歸經(jīng)

對(duì)處方藥物進(jìn)行四氣、五味、歸經(jīng)的統(tǒng)計(jì)，四氣頻數(shù)統(tǒng)計(jì)中，使用最多的是寒性藥與溫性藥，其余依次為平性藥、涼性藥，極少用熱性藥；五味頻數(shù)統(tǒng)計(jì)中，使用最多的是苦味藥、甘味藥與辛味藥，其次依次為咸味藥、酸味藥、淡味藥、澀味藥；歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計(jì)中，十二條經(jīng)脈均有覆蓋，而歸屬肝、脾經(jīng)藥物的使用頻數(shù)明顯高于其他經(jīng)脈。見(jiàn)圖1、圖2、圖3。

3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律

選擇系統(tǒng)中“組方規(guī)律”模塊，對(duì)70首痛經(jīng)處方進(jìn)行組方規(guī)律分析，設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為35（支持度為50%），根據(jù)常用藥物二項(xiàng)組合用藥模式，使用頻次≥48的藥物組合共有20對(duì)，見(jiàn)表2。因梁老處方多用藥對(duì)，選取置信度＞0.9時(shí)藥物組合來(lái)反映其常用藥物配伍規(guī)律（見(jiàn)表3）。分別設(shè)置支持度個(gè)數(shù)35、49，得到網(wǎng)絡(luò)化展示見(jiàn)圖4，可得出關(guān)聯(lián)規(guī)則較高的核心組合是牡丹皮、透骨草、蒲黃、瓦楞子、延胡索、郁金、赤芍。

表2 常用藥物二項(xiàng)組合用藥模式表（支持度個(gè)數(shù)35）

表3 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則部分表（置信度＞0.90）

4 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

根據(jù)此次收集的治療痛經(jīng)處方的數(shù)量，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)及數(shù)據(jù)預(yù)讀，將相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2，進(jìn)行聚類(lèi)分析，得到處方中94味藥物的兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)度系數(shù)在 0.20 以上的進(jìn)行列表，共 22個(gè)藥對(duì)，見(jiàn)表4。

表4 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

5 基于無(wú)監(jiān)督的熵聚類(lèi)的藥物組合及新方分析

基于改進(jìn)互信法的分析結(jié)果，點(diǎn)擊系統(tǒng)中“聚類(lèi)-提取組合”，采用RESULT 2進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，演化出3-4味藥物的10組核心組合，見(jiàn)表5。利用軟件的“網(wǎng)絡(luò)展示”功能，將藥物不同組合之間的關(guān)系直觀(guān)展示（圖5）。在核心組合提取的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)算法，得到潛在新處方5首，見(jiàn)表6。新方分析網(wǎng)絡(luò)化展示見(jiàn)圖6。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的核心藥物組合

表6 基于熵層次聚類(lèi)的潛在新方組合

討 論

1 梁文珍教授治療痛經(jīng)思路

梁文珍指出，痛經(jīng)臨證多見(jiàn)實(shí)證，其核心病機(jī)為瘀，胞脈瘀滯，甚至是陣瘀宿滯，以致經(jīng)期經(jīng)血欲行受阻，不通而痛[7]。婦女陰陽(yáng)氣血變化，與男子無(wú)異，但由內(nèi)外生殖器官產(chǎn)生了經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)、乳生理表現(xiàn)，其致瘀因素常倍于男子。女子月經(jīng)生理本身，即是排瘀生新的過(guò)程，稍有不慎，氣滯、寒凝、熱灼、出血、氣虛及精血不足等均可留瘀，所謂“氣血郁滯，積而成瘀”，這種瘀血，既是疾病導(dǎo)致的結(jié)果，又是導(dǎo)致疾病的因素。如此互為因果，使得痛經(jīng)遷延難愈，如清·唐容川在《血證論》中云：“若無(wú)瘀血，則經(jīng)自流通，安行無(wú)恙?！惫识航淌谂R證治療痛經(jīng)，除參考經(jīng)前毋濫補(bǔ)、經(jīng)后毋濫攻、經(jīng)行宜調(diào)經(jīng)分期辨證外，又根據(jù)不同的病因，在辨證論治的基礎(chǔ)上，將活血化瘀貫穿于治療的始終，從而達(dá)到瘀行、脈暢、血和、痛消之效。

2 基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的用藥規(guī)律分析

本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)梁文珍教授維持治療痛經(jīng)的用藥頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，赤芍的應(yīng)用頻數(shù)最多。赤芍味苦，性微寒，歸肝經(jīng)，清熱涼血，散瘀止痛，是梁教授治療多種疾患血瘀證的基礎(chǔ)藥物，用量多在10g左右，常與蒲黃配伍使用，化瘀止痛效力甚佳。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，從赤芍中分離出的黃酮類(lèi)化合物有山柰酚、山柰酚-3-7-二-O-β-D-葡萄糖苷、二氫芹菜素等，此類(lèi)成分可能是赤芍活血化瘀的物質(zhì)基礎(chǔ)[8]。吳麗等[9]通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，赤芍中的芍藥苷可通過(guò)減少子宮組織PGF2α含量而緩解子宮痙攣導(dǎo)致的腹痛，對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)模型小鼠具有鎮(zhèn)痛解痙的治療作用。

從性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中可知，藥性多屬寒、溫，藥物歸經(jīng)以肝、脾經(jīng)為多，反映了梁教授對(duì)痛經(jīng)患者不同時(shí)期的病機(jī)辨證思考。梁文珍教授認(rèn)為，痛經(jīng)，源于臟腑，累于氣血，顯于胞宮。氣血、臟腑、胞宮構(gòu)成了女子特有的生理特點(diǎn)，女子生理“陰常不足”“陽(yáng)常有余”，熱性?xún)?nèi)盛，絡(luò)氣阻遏，血行不暢，熱邪灼津，血行愈滯而成瘀，正如《圣濟(jì)總錄》言：“毒熱內(nèi)瘀，則變?yōu)轲鲅?。”故臨床針對(duì)瘀熱內(nèi)阻者，梁教授往往選用蒲黃、赤芍、牡丹皮涼血消瘀，營(yíng)分有熱者，多選用皂角刺、天花粉。若有感寒涉史、過(guò)食寒涼史，證屬寒凝血瘀所致之經(jīng)行腹痛者，多選用當(dāng)歸、川芎溫養(yǎng)沖任氣血，再配以活血化瘀之品。結(jié)合痛經(jīng)病位，梁教授認(rèn)為臟腑之中，肝為樞干，脾為枝葉，治療痛經(jīng)應(yīng)重視肝、脾，調(diào)沖任。肝藏血，主疏泄，以調(diào)節(jié)血流正常運(yùn)行及血海盈虧。理血必疏肝氣，肝氣舒達(dá)，中焦才能升降有序，保證了脾有所化，至關(guān)重要。若情志抑郁，肝氣不舒，氣郁血瘀，發(fā)為痛經(jīng)者，多用郁金、香附、木香等疏肝解郁行氣。痛經(jīng)乃婦科頑疾，療程較長(zhǎng)，久服藥物恐有損傷脾胃之嫌，因此治療當(dāng)兼顧中州，氣血生化有源，新血生而瘀血自去，常用藥有：茯苓、白術(shù)、黨參、山藥。正如《醫(yī)宗金鑒·婦科心法》言：“和肝理脾開(kāi)郁氣，清心隨證可收工?！?/p>

梁文珍教授臨證喜用藥對(duì)，常得事半功倍之效。基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析可發(fā)現(xiàn)，通過(guò)頻率的高低挖掘出支持度較高的藥對(duì)有牡丹皮、透骨草、蒲黃、延胡索、郁金、赤芍、瓦楞子的不同組合形式。如“蒲黃-延胡索”：蒲黃甘平，行血散瘀止痛，延胡索辛散溫通，功能活血利氣，為止痛良藥，兩藥相須，一行血活血，一行氣散滯，氣血雙行，脈絡(luò)流暢，通則不痛。結(jié)果顯示多組藥對(duì)置信度為1，這表明前項(xiàng)藥物出現(xiàn)時(shí)后項(xiàng)也會(huì)存在。如“皂角刺-＞透骨草”：兩藥均為辛溫，皂角刺辛散溫通，性銳力利，直達(dá)病所，有解毒活血之功。透骨草味辛能散、能行、能潤(rùn)，性溫能走能散，入血分活血通絡(luò)，散瘀止痛。兩者配對(duì)，瘀者能化、滯者能行，痛者則消；“郁金-＞牡丹皮”：兩藥均辛散，苦泄，寒涼，入心肝經(jīng)。郁金兼入肺經(jīng)，善行氣解郁，涼血破瘀，《本草經(jīng)疏》載：“郁金本屬血分之氣藥……此藥能降氣”。丹皮兼入腎經(jīng)，入血分，下行為速。此藥對(duì)善降血?dú)廑諢嵘夏嬷?，且能使血涼而不瘀、熱而不妄行；“水?＞土鱉蟲(chóng)”：梁教授臨證多妙用蟲(chóng)類(lèi)藥，因痛經(jīng)多為頑疾，對(duì)于瘀血內(nèi)阻、新血難生，虛瘀互因、病程遷延者，非巧施化瘀生新、搜剔走竄之味不能捷效。

在當(dāng)代藥理學(xué)和臨床應(yīng)用中，已證明水蛭抗凝、抗炎、抗增殖、止痛等藥理作用大多是通過(guò)水蛭素（水蛭唾液中所含物質(zhì)）所產(chǎn)生的[10]。土鱉蟲(chóng)性熱，味咸，屬熱藥，有小毒。研究發(fā)現(xiàn)，土鱉蟲(chóng)具有抗凝血、抗血栓，鎮(zhèn)痛，抗缺血、缺氧及保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用，而多種實(shí)驗(yàn)表明其鎮(zhèn)痛的功效主要是土鱉蟲(chóng)酶解物發(fā)揮作用[11]。

以改進(jìn)的互信法的分析結(jié)果為基礎(chǔ)，通過(guò)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)演化出治療痛經(jīng)的 3-4 味藥核心組合10個(gè)，如皂角刺-丹參-半枝蓮、蒲黃-生地黃-黨參、菟絲子-北沙參-牡丹皮。在此基礎(chǔ)上基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)法演化出5個(gè)潛在新處方，有活血通絡(luò)、化瘀消癥、疏肝理氣、補(bǔ)腎健脾之效。新方 1 由蒲黃、生地黃、黨參、牡丹皮組成，這4味藥體現(xiàn)了清熱化瘀的功效，針對(duì)熱盛血瘀型痛經(jīng)患者可酌情運(yùn)用，正如《血證論》載有“諸血證俱是火疾”，強(qiáng)調(diào)涼血化瘀之法，并提出“凡離經(jīng)之血……在身不能加于好血，反而阻新血之化機(jī)，故凡血證，總以祛瘀為要。”新方 2、3宗“培元以固其本”的治療思路，均有補(bǔ)益肝腎、健脾益氣之效。兩者的不同之處在于，新方2以“肝腎虧虛”立法，菟絲子、山茱萸補(bǔ)益肝腎，炒白術(shù)補(bǔ)氣健脾，北沙參益胃生津，而新方3易北沙參、白術(shù)為黨參，加蒲黃，在益氣化瘀方面效力更優(yōu)。經(jīng)與梁教授討論后，教授認(rèn)為此兩新方適用于少女初潮痛經(jīng)，平日體質(zhì)較弱，月經(jīng)量不多，發(fā)育不良者。新方4由透骨草、生地黃、枸杞子、當(dāng)歸、延胡索組成，適用于腎虛血瘀、腹痛較甚者，教授認(rèn)為化瘀藥品種繁多，若欲選藥精當(dāng)，使其直達(dá)病所，當(dāng)借助現(xiàn)代藥理學(xué)研究，《本草綱目》中將延胡索功效總結(jié)為活血、行氣、止痛，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，延胡索有調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)、抗炎、擴(kuò)張血管、解痙等多種鎮(zhèn)痛途徑，其化學(xué)成分能緩解諸多疾病引起的疼痛，故被稱(chēng)為中藥界的“嗎啡”[12]。與梁教授溝通后，總結(jié)新方5適用于痰瘀互結(jié)、炎癥較重腹痛者，皂角刺抗炎止痛，任冬冬等[13]采用氣化爆鳴法研究皂角刺發(fā)現(xiàn)其提取物在體外有抑菌作用。半枝蓮具有苦寒之性，可達(dá)清熱解毒、化瘀消腫之效，藥理學(xué)研究表明，其主要的藥理效應(yīng)為抗腫瘤、抗炎，同時(shí)具有抑菌、抗病毒、抗氧化和護(hù)肝等作用[14]。雷公藤具有通絡(luò)止痛、活血消腫的功效，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)其具有抗炎、免疫抑制等藥理活性[15]。且教授言方中清半夏與姜半夏僅擇一而用，姜半夏用于經(jīng)行腹痛伴有嘔吐者。需要指出的是運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘算法并不能全面反映梁文珍用藥規(guī)律及組方思路，即存在人機(jī)分離現(xiàn)象，為彌補(bǔ)計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)分析的死板固化問(wèn)題，我們根據(jù)梁教授常規(guī)診療經(jīng)驗(yàn)與用藥習(xí)慣對(duì)復(fù)雜藥物分析結(jié)果予以校正，與梁教授篩選所獲藥組、藥對(duì)及新處方結(jié)果，最終確定梁文珍教授治療痛經(jīng)用藥規(guī)律，從而全面真實(shí)地歸納名老中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)。

綜上所述，本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），對(duì)梁文珍教授治療痛經(jīng)的規(guī)律進(jìn)行分析，將其臨證經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)可視化，進(jìn)一步驗(yàn)證梁教授認(rèn)為痛經(jīng)的核心病機(jī)為“瘀”，然“治瘀必通絡(luò)，通絡(luò)必和營(yíng)”，臟腑之中重視“肝、脾、腎”的學(xué)術(shù)思想，并且總結(jié)其臨證善以藥對(duì)靈活運(yùn)用于方中等特點(diǎn)，有助于挖掘和傳承梁文珍教授關(guān)于治療痛經(jīng)的用藥思想。但本研究限于樣本量較少，分析中治療繼發(fā)性痛經(jīng)的用藥特點(diǎn)未得到體現(xiàn)，在未來(lái)的研究中，可開(kāi)展前瞻性研究，擴(kuò)大樣本量，使分層分組更細(xì)化，并進(jìn)一步研究以探索其用藥配伍規(guī)律，以期得到更精準(zhǔn)的研究結(jié)果。