丹蛭降糖膠囊治療糖尿病腎病的系統性評價*

朱夢燕，張銀玉，周鑫鑫，尹樣樣，汪四海，方朝暉

1 安徽中醫藥大學 安徽合肥 230012

2 安徽中醫藥大學第一附屬醫院 安徽合肥 230031

糖尿病腎病是西方國家慢性腎病的主要發病原因，近年來我國糖尿病腎病的發病率也迅速上升，患者常常伴有心血管及神經系統的疾病，是導致終末期腎衰的常見原因。終末期腎衰死亡率較高，其5年內存活率常不足20%[1]。有效的早期診斷可以延緩腎臟疾病的進展，對于防治DKD至關重要。研究表明[2-4]：尿白蛋白肌酐比（UACR）、尿微量白蛋白（mAlb）和尿白蛋白排泄率（UAER）是反映早期糖尿病腎病的重要指標，可以較早的發現腎臟損傷，因此臨床上多以上述指標來評估DKD。血糖控制不良、血脂異常、吸煙、遺傳和環境因素等與糖尿病腎病的發生發展密切相關[5]。長期高糖高脂的環境，不僅大血管及微血管受損，還會危害腎、心、眼等。因此降低機體的糖脂水平可以延緩DKD的惡化，減輕對腎臟的損傷。

DKD西醫采用調脂、降壓、降糖、抗炎、改善循環等對癥支持治療[6]。中醫在DKD的治療過程中也發揮著越來越重要的作用，近年來中醫西結合治療DKD療效顯著，其中丹蛭降糖膠囊取得了重要成就，研究表明其具有降糖、減輕腎臟損害，保護腎功能，延緩DKD發展的作用[7-9]。為進一步明確丹蛭降糖膠囊對糖尿病腎病各項指標的影響，本研究搜集全部相關文獻，采用Meta分析的方法客觀評價丹蛭降糖膠囊的安全性及療效，為臨床用藥提供依據。

資料與方法

1 文獻檢索

對Pubmed、中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫等中英文數據庫進行檢索，時間起止均為建庫至2022年1月。中文檢索詞包括“糖尿病性腎病”“糖尿病腎臟疾病”“糖尿病腎病”“丹蛭降糖膠囊”。英文檢索詞包括“diabetic nephropathy” “diabetic kidney disease”“Danzhi Jiangtang Capsule”。檢索詞之間分別用or和（或）and連接成檢索式。

2 文獻入組標準

2.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照實驗，盲法不限，語言為中文或英文；②研究對象：明確診斷為糖尿病與DKD的患者，糖尿病種類、年齡、病程、性別及伴隨疾病不限；③干預措施：試驗組為服用丹蛭降糖膠囊聯合基礎治療，對照組為單純基礎治療；④安全性評價：不良反應及副作用事件。

2.2 排除標準 ①會議論文及摘要；②重復發表或者數據類似；③綜述；④動物實驗等非臨床研究；⑤不相關文獻。

3 文獻納入與質量評價

由兩名研究人員通過計算機進行檢索，運用End Note軟件對搜索得到的文獻進行篩選，對最終符合納入標準的文獻使用Cochran風險評估工具進行質量評價，如有分歧，則加入第3位研究人員協商后決定。結果見圖1和圖2，存在偏倚，尤其是測量偏倚。

4 統計學方法

本研究采用Rev man 5.4軟件進行meta分析，連續型變量資料采用均數差（MD）和95%置信區間（CI）表達，二分類變量采用相對優勢比（OR）表達。檢測歸入文獻的異質性，如I2＜50%，說明各研究之間異質性較小，采用固定效應模型進行數據分析；如I2＞50%，說明異質性較大，采用隨機效應模型進行數據分析，并對歸入的文獻進行敏感性分析或亞組分析。若存在異質性過大或無法分析異質性來源，則不在進行樣本數據合并，僅進行描述性分析。

結 果

1 文獻納入結果及基本特征

通過在各數據庫初步檢索，共檢索出114篇文獻，剔除重復文獻62篇，閱讀摘要和題目后剔除38篇，剩下的文獻全文閱讀后，排除4篇不符合的文獻，最終確定納入10篇[10-19]文獻。見圖3、表1。

表1 納入文獻基本特征

2 Meta分析結果

2.1 尿白蛋白排泄率（UAER） 共3篇文章報道了該指標[10-11、17]，各研究間異質性顯著，運用隨機效 應 模 型，[WMD=-20.41，95%CI（-34.24，-6.58），P=0.004]。結果顯示丹蛭組降低UAER優于基礎治療組。對報道了UAER指標的文獻進行敏感性分析，剔除謝靜等[17]研究后，異質性較小，運用固定效應模型，[WMD=-26.51，95%CI（-29.80，-23.21），P＜0.00001，I2=25%]，其異質性來源可能與治療療程不同有關。見圖4。

2.2 尿白蛋白肌酐比（UACR） 共5篇文章報道了該指標[13-16、18]，異質性顯著，運用隨機效應模型，[WMD=-52.99，95%CI（-88.37，-17.60），P=0.003]，結果顯示丹蛭組降低UACR優于基礎治療組。對其進行敏感性分析，剔除劉劍等[15]研究后，異質性降低，運用固定效應模型，[WMD=-28.81，95%CI（-33.97，-23.66），P＜0.00001，I2=0%]，其異質性來源可能與入組患者蛋白尿含量不同有關，劉劍等[15]選擇的是大量白蛋白尿的患者，其余研究均選擇的是微量白蛋白尿的患者。見圖5。

2.3 尿微量白蛋白（mAlb） 共3篇文章報道了該指標[13-14，17]，異質性顯著，運用隨機效應模型，[WMD=-31.52，95%CI（-44.90，-18.14），P＜0.00001]。結果顯示丹蛭組降低mAlb優于基礎治療組。剔除謝靜等[17]進行敏感性分析，選用固定效應模型[WMD=-37.88，95%CI（-40.28，-35.47），P＜0.00001，I2=0%]。見圖6。2.4 尿素氮（BUN） 共6篇文章報道了該指標[12-13，16-19]，異質性較低，運用固定效應模型，結果顯示丹蛭組降低BUN優于基礎治療組，[WMD=-0.70，95%CI（-0.86，-0.54），P＜0.00001]。見圖7。

2.5 血肌酐（SCr） 共7篇文章報道了該指標[12-13，15-19]，異質性顯著，運用隨機效應模型，[WMD=-4.73，95%CI（-9.03，-0.44），P=0.03]，結果顯示丹蛭組降低SCr優于基礎治療組。異質性顯著，進行敏感性分析后無明顯差異。見圖8。

2.6 空腹血糖（FPG） 共9篇文章報道了該指標[10，12-19]，異質性顯著，運用隨機效應模型，[WMD=-0.73，95%CI（-1.00，-0.46），P＜0.00001]，結果顯示丹蛭組降低FPG優于基礎治療組。異質性顯著，進行敏感性分析后無明顯差異。見圖8。

2.7 餐后血糖（2hPG） 共7篇文章報道了該指標

[13-19]，異質性顯著，運用隨機效應模型，[WMD=-1.00，95%CI（-1.38，-0.24），P＜0.00001]，結果顯示丹蛭組降低2hPG優于基礎治療組。異質性顯著，進行敏感性分析后無明顯差異。見圖10。

2.8 糖化血紅蛋白（HbAlc） 共7篇文章報道了該指標[12-16，18-19]，異質性顯著，運用隨機效應模型，[WMD=-0.42，95%CI（-0.70，-0.15），P=0.002]，結果顯示丹蛭組降低HbAlc優于基礎治療組。對其進行亞組分析，當糖化數值在6%-7%之間時，運用固定 效 應 模 型，[WMD=-0.52，95%CI（-0.72，-0.31），P＜0.00001，I2=0%]，丹蛭組療效優于對照組，糖化數值大于7%時，兩組療效相當。見圖11。

2.9 總有效率 納入研究的文獻中有5篇文章報道 了 該 指 標[11-14，18]，[OR=3.48，95%CI（2.07，5.84），P＜0.00001]，結果顯示丹蛭降糖膠囊聯合基礎治療總有效率優于單純基礎治療。見圖12。

3 其他

有4項研究[13-15，19]報道了Cysc；有3項研究[10，12，14]報道了TC、TG，上述各研究其95%置信區間橫線與無效豎線相交，說明研究中的兩組指標均數相等，提示試驗因素無效。故暫不能說明丹蛭組較單純基礎治療組能降低DN患者的Cysc、TC及TG水平。

4 發表偏倚分析

選擇報道空腹血糖的9個研究進行漏斗圖分析，漏斗圖形態不規則，分布不均勻，提示存在發表偏倚，可能與樣本量較小有關。見圖13。

5 不良反應

暫無研究報道不良反應，提示丹蛭降糖膠囊安全性較高。

討 論

丹蛭降糖膠囊主要由牡丹皮、水蛭、生地、太子參、澤瀉、菟絲子組成，具有益氣養陰、活血化瘀的功效，對糖尿病血管病變療效顯著。牡丹皮為安徽著名道地藥材[20]，有清熱涼血，活血散淤之功。《中華本草》和《中華人民共和國藥典》中均記載其有增強體質，活血化瘀的作用。現代藥理學研究提示牡丹皮的主要成分是丹皮酚[21]，丹皮酚具有抗炎鎮痛、抗腫瘤、保護血管和肝臟、降低血糖及血脂的作用[22]。水蛭具有破血逐淤消積的功效，《神農本草經》和《本草乘雅半偈》均對其功效有明確的記載，水蛭素是水蛭的主要有效成分，現代研究表明水蛭能降低尿微量白蛋白，改善腎臟功能[23-24]。太子參可以健脾益氣，生津潤肺。太子參多糖是太子參的主要有效成分，現代研究表明太子參多糖具有降低血糖、調節免疫、保護心肌的作用[25]，王琪等[26]發現太子參多糖可以減輕氧化應激反應，抑制胰島素抵抗，從而改善糖代謝紊亂。

本文最終納入10篇文獻，Meta分析結果提示，丹蛭組在治療后尿白蛋白肌酐比（UACR）、尿微量白蛋白（mAlb）、尿白蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）的改善程度優于對照組，總有效率也高于對照組。各研究間異質性較大，可能與病程、療程、實施偏倚、樣本量差異大有關。基于本研究結果，丹蛭降糖膠囊治療能改善DKD相關指標，臨床療效頗佳，安全性高。但所納入文獻樣本量較少，納入研究數量有限，并且多為低質量研究，只有5篇文獻對隨機分配方法進行了描述，其余只提及“隨機”二字，未具體介紹，均不清楚分配隱藏和盲法，研究對象只涉及本國人，這些都影響Meta分析的結果，且結合漏斗圖分析，研究存在一定的偏移，故未來仍需要更多高質量、嚴格、科學、規范及客觀的隨機對照試驗，來獲得更可靠的循證醫學證據，從而進一步驗證丹蛭降糖膠囊治療糖尿病腎病的安全性及有效性。