中醫藥治療成人感染后咳嗽用藥規律分析*

李雙蓉，朱振剛

天津中醫藥大學第一附屬醫院，國家中醫針灸臨床醫學研究中心 天津 300381

感染后咳嗽（postinfectious cough，PIC），又稱“感冒后咳嗽”，屬于亞急性咳嗽，是指呼吸道感染的急性期癥狀消失后，咳嗽仍然遷延不愈的病癥，臨床多表現為刺激性干咳或咳少量白色黏液痰，X線胸片檢查無異常，病程通常持續3～8周，但也有部分患者咳嗽頑固，甚至發展為慢性咳嗽[1]。近年來，其發病率有所升高，在上呼吸道感染的患者中大約有11%～25%會發展至PIC[2]，另有一項關于150例亞急性咳嗽患者的病因研究顯示40.61%的患者屬于PIC[3]。然而PIC發病機制復雜，現代醫學尚未完全研究清楚，目前普遍認為氣道廣泛炎癥、氣道高反應性、氣道神經炎癥等因素與其發病機制有關[4]。臨床上治療尚無特效藥物，多采用抗組胺藥或鎮咳藥等對癥處理。《咳嗽的診斷與治療指南（2015 版）》[1]中推薦使用復方甲氧那明治療，其具有解痙、抗組胺、止咳等藥理作用[5]，但易產生惡心、嘔吐、心悸等不良反應。而中醫藥以辨證論治和整體觀念為獨特的理論指導，在PIC臨床療效上優勢顯著，如許敏等[6]的研究顯示中醫藥定咳湯緩解PIC癥狀療效顯著，且能提高患者的生活質量。目前中醫藥治療成人感染后咳嗽研究文獻主要集中在自擬方或經驗方的小樣本臨床研究總結方面，尚缺乏系統整理。為揭示中醫藥治療成人感染后咳嗽的組方規律，本研究運用數據挖掘技術，通過頻數及頻率統計、系統聚類分析、關聯規則分析、科學客觀地探究中醫藥治療成人感染后咳嗽的用藥特點及組方規律，以期為成人感染后咳嗽的臨床合理遣方用藥提供理論依據。

資料與方法

1 文獻來源

文獻來源于中國期刊全文數據庫（CNKI），以“感染后咳嗽”OR“感冒后咳嗽”AND“中醫藥”OR“中藥”OR“中醫”為主題詞，檢索數據庫中近30年（1990年1月1日—2020年12月31日）所有與中醫相關的感染后咳嗽文獻。

2 文獻納入與排除標準

2.1 納入標準 ①運用中醫藥治療成人感染后咳嗽的專家經驗或臨床研究，且病例數≥30例；②所選文獻中患者年齡≥18歲，均符合感染后咳嗽診斷標準；③所選文獻明確提及治療有效，且方藥組成完整，中藥服用方法為湯劑內服；④同一文獻中出現不同證候處方，按辨證論治原則分別錄入。

2.2 排除標準 ①實驗研究、綜述、理論探討、個案報道、科普等類型的文獻；②干預措施以針灸、推拿、穴位貼敷等中醫治法輔助中藥治療的文獻；③處方的藥物組成及劑量完全重復者保留最早發表的文獻中處方，其余的均剔除；④無具體藥物組成或單味中藥使用的文獻，舍棄加減方。

3 文獻篩選及數據錄入

將數據庫檢索所得文獻導入NoteExpress，嚴格根據納入標準和排除標準對文獻進行篩選。并提取最終納入文獻中的方藥信息包括文獻名、作者、發表時間、文獻來源、中藥處方藥物組成等錄入Excel表，建立成人感染后咳嗽方藥數據庫，完成錄入后，檢查核對2遍，以確保數據的準確性。

4 中藥名稱規范化

根據《中華人民共和國藥典》[7]和全國高等中醫院校“十二五”規劃教材《中藥學》[8]對所錄入的中藥名稱進行規范統一，如雙花、銀花統稱為金銀花，北杏仁、杏仁、北杏統稱為苦杏仁。參照《中藥學》[8]整理歸納高頻中藥的性味、歸經及功效分類。

5 數據處理與分析方法

運用Excel中的數據透視功能對藥物的頻數、頻率進行分析，并統計高頻中藥（頻數≥25次）的功效分類、性味及歸經。某味藥物在該方劑中出現則記為“1”，未出現則記為“0”，利用SPSS 25.0軟件對高頻中藥進行系統聚類分析，具體選用組間聯接為聚類方法，度量標準區間為Pearson相關性，采用冰柱圖和樹狀圖顯示數據。運用SPSS Modeler 18.0軟件進行關聯規則分析，設定支持度、置信度等相關參數以挖掘潛在的藥物組合。

結 果

1 單味中藥使用頻次、頻率

最終納入臨床治療成人感染后咳嗽相關方劑197首，涉及中藥共180味，藥物出現頻次總計2053次，其中使用頻數排在前10位的中藥分別是甘草、桔梗、紫菀、苦杏仁、百部、麻黃、陳皮、荊芥、蟬蛻、白前。高頻數中藥（頻次≥25次）從高至低分布結果見表1。

表1 高頻中藥分布（頻次≥25次）

2 高頻中藥的功效、頻次、頻率分布

高頻中藥以止咳平喘藥最為常用，以紫菀、苦杏仁、百部較為常用；解表藥（發散風寒藥和發散風熱藥）次之，以麻黃、荊芥、防風、蟬蛻、桑葉較為常用；再其次為清熱化痰藥、補虛藥，頻數分別為216、170次，其中清熱化痰藥以桔梗、前胡、貝母較為常用，補虛藥以甘草、炙甘草較為常用。由此可見，止咳平喘藥、解表藥為復方中的關鍵組成部分，但清熱化痰藥、補虛藥也是復方中重要的輔助成分。見表2。

表2 高頻中藥的功效、頻次、頻率分布

3 高頻中藥性味、歸經頻次分布

從藥性方面分析，以溫、微溫、平的藥物使用頻數最高；從藥味方面分析，以藥味為辛、苦、甘味的藥物頻數最高；藥物歸經方面，以肺經為主。見表3。

表3 高頻中藥性味、歸經頻次分布

4 高頻中藥系統聚類分析結果

采用SPSS 25.0軟件中的組間聯接算法對上述25味高頻中藥（頻次≥25次）進行聚類分析，采用系統聚類將其聚為5～10類，同時生成冰柱圖（圖1）和樹狀圖（圖2）。結合相關中醫理論，經過分析后認為聚成5類比較合適（表4），可以較全面地顯示中醫藥治療成人感染后咳嗽的核心藥物組合。

表4 高頻中藥系統聚類分析結果

5 高頻中藥關聯規則分析

采用IBM SPSS Modeler 18.0數據挖掘軟件進行建模，通過軟件內置Apriori算法，參數設置為支持度≥10%，置信度≥80%，最大前項數為2，增益＞1，對成人感染后咳嗽高頻中藥進行關聯規則分析以挖掘潛在的藥物組合，得到二項關聯規則11條，三項關聯規則86條（有12條置信度≥95.00%），本研究按置信度大小分別列出以下規則，見表5、表6。此外，設置彼此之間最大連接數為80進行描繪分析，以構建復雜網絡關系圖，見圖3。

表5 高頻中藥二項關聯規則

表6 高頻中藥三項關聯規則（置信度≥95.00%）

討 論

感染后咳嗽（PIC）是呼吸系統多發病、常見病，臨床多表現為刺激性干咳或咳少量白色黏液痰，歸屬于中醫學“咳嗽”“頑咳”“久咳”等范疇。中醫學認為，PIC的病因有內外因之分，一般以外因為先導，內因為根本。“風者，百病之始也”，外因中以外感風邪為首，同時易于夾雜他邪；內因以正氣虧虛為根本，其中以肺脾兩虛為主，而且內因是導致其遷延不愈的根本。病機關鍵在于肺失宣肅、肺氣上逆，治則當以“宣”為主，適當兼以“肅”[9]。

本研究中藥頻數統計結果顯示，甘草、桔梗、紫菀、苦杏仁、百部、麻黃、陳皮、荊芥、蟬蛻、白前等是治療成人感染后咳嗽的常用藥物。其中用藥頻數位于前兩位的分別是甘草和桔梗，甘草屬于補虛藥，甘潤平和，具有益氣健脾，潤肺止咳，緩急止痛，調和諸藥的作用，其有效成分可減輕肺部感染，并能抗氧化，增強機體免疫力，緩解氣道痙攣，及降低炎癥因子對肺組織及氣道損傷[10-12]。桔梗屬于清熱化痰藥，味苦、辛，性平，歸肺經。可用于咳嗽痰多之證，不論肺寒、肺熱，皆可應用。現代藥理研究證實[13]，桔梗具有祛痰、抗炎、免疫調節等作用。一項研究結果顯示，桔梗水提物可抑制卵清蛋白誘導的黏液分泌過多，減少痰液[14]。高頻藥物使用規律以止咳平喘類（19.63%）、解表類即發散風寒和發散風熱藥（15.39%）、清熱化痰類（10.52%）、補虛類（8.28%）為主，以止咳平喘、清熱化痰藥旨在止咳平喘、清熱化痰，治其標；解表藥功在解表散邪，宣肺氣以止咳；補虛藥意在補虛固本、扶助正氣，固其本，與成人感染后咳嗽的病因病機相符合。通過對高頻中藥性味歸經頻數分析發現，藥性以溫、微溫、平使用頻數最高，藥味以辛、苦、甘使用頻數最高，藥物性味配伍規律體現了辛溫宣肺祛邪，苦溫燥濕化痰，辛開苦降調節氣機升降的治療法則，此外，甘味藥物扶正祛邪，同時還能調和諸藥藥性，藥物歸經方面，則以肺經為主。因此，臨床治療成人感染后咳嗽應以疏風解表宣肺，化痰止咳平喘為主，必要時輔以補虛固本，并依據臨床癥狀四診合參、辨證施治。

高頻藥物系統聚類分析結果顯示，形成的5個聚類從整體上體現了疏風解表、宣降肺氣、化痰止咳、溫肺、清肺、潤肺、補虛、解痙8種治法。聚一類：甘草、桔梗、紫菀、百部、陳皮、荊芥、白前，組成止嗽散，具有宣肺疏風，止咳化痰的功效，為臨床治療咳嗽的常用方、基礎方。該方出自清·程鐘齡所著《醫學心悟》一書，其組方平和，溫而不燥，潤而不膩，即可散寒解表，而又不助熱傷正[15]。現代藥理研究表明止嗽散可有效延長咳嗽潛伏期，減少咳嗽次數，有明顯的化痰作用[16]。聚二類：苦杏仁、麻黃、蟬蛻、前胡、僵蠶，即三拗湯組成中的苦杏仁、麻黃加蟬蛻、前胡、僵蠶三味藥，麻黃發汗散寒，宣肺平喘，發中有收，其有效成分可以使支氣管平滑肌保持松弛[17]；而苦杏仁，性微溫，味苦，宣降肺氣，止咳化痰，散中有澀，正如《本經疏證》中言：“麻黃、杏仁并用，蓋麻黃主開散，其力悉在毛竅，非借杏仁伸其血絡中氣，則其行反濡緩而有所傷。”二者共奏疏風宣肺、止咳平喘之功。僵蠶有化痰散結之用；蟬蛻，味甘，性寒，歸肺經、肝經，可發散風熱，而且可以止痙；合前胡降氣化痰、宣散風熱之效，三者合用可祛邪解表，化痰止咳。聚三類：款冬花、五味子、茯苓、法半夏、生姜、細辛，為生姜五味子湯化裁而成，奏溫肺化飲、散寒止咳之效，生姜五味子湯出自《小品方》，全方辛散不致助熱，透邪不致傷正，收斂不致留邪，剛柔相濟，宣降并施，攻補兼顧，故能調整機體功能，振奮胸陽，從而恢復肺之宣肅功能，達正復邪退之目的[18]。聚四類：貝母、黃芩、桑葉、枇杷葉、桑白皮，其中枇杷葉味苦性寒，具有降氣清肺止咳之功，用治肺熱型感染后咳嗽，其味微辛，兼能疏泄肺氣，故風熱型感染后咳嗽亦可配伍桑葉以疏風宣肺止咳，再配伍貝母則可加強化痰作用，而黃芩清瀉肺火，降膈上熱痰，《本草正》曰：“枯者清上焦之火，消痰利氣，定喘嗽。”桑白皮瀉肺平喘，利水消腫，李東垣謂：“桑白皮，甘以固元氣之不足而補虛，辛以瀉肺氣之有余而止嗽。”聚五類：防風、炙甘草，防風味辛、甘，性溫，有解表發汗、祛風除濕作用，炙甘草甘潤平和，具有潤肺之效。

本研究通過對高頻中藥進行關聯規則分析，發現以2、3味藥統計結果對于臨床組方具有較強的指導意義。由二項關聯規則分析結果可得，關聯較強的藥對組合有11對，置信度可以反映出關聯規則預測的準確度，提示臨床選方用藥應注重關聯較強的藥物之間的配伍，其中結果顯示置信度≥90%的藥對組合是桔梗-白前和紫菀-白前，白前，辛、苦，微溫，具有降氣，消痰，止咳之功，桔梗，辛、苦，平，辛散苦泄，開宣肺氣，祛痰利咽，為治肺經氣分病之要藥，桔梗和白前二藥同入肺經，一宣一降，大有宣利肺氣、疏風止咳之止嗽散組方之意，適合于病邪尚輕淺或欲解之證，有啟門驅邪之功。紫菀則辛散苦降，溫潤不燥，長于潤肺下氣，辛開肺郁，化痰濁而止咳，紫菀配伍白前則可增強降肺氣、化痰止咳之功。三項關聯規則分析結果與二項關聯規則具有一致性，主要在紫菀、桔梗、白前基礎上根據病情特點選擇配伍百部、苦杏仁等止咳平喘藥及荊芥、麻黃等解表藥，在對癥治療同時又可協同增效。因此臨床上治療成人感染后咳嗽一方面強調外因的治療，即依據邪氣性質的不同，分別采用發散風寒藥（麻黃、荊芥、防風）或發散風熱藥（蟬蛻、桑葉）以疏風解表。另一方面要從病機出發，注重氣機的宣降，以桔梗、白前、紫菀、麻黃、杏杏仁等藥，宣降并用，以復肺之宣降之性，使氣機升降出入平衡，從而減輕咳嗽癥狀。此外，急則治其標，要注重對癥治療，合理運用化痰止咳平喘藥，如苦杏仁、百部等藥物。

綜上，本研究利用數據挖掘方法，對中醫藥治療成人感染后咳嗽的用藥規律進行分析歸納，結果發現目前中醫藥治療成人感染后咳嗽的中藥處方用藥在針對病因病機治療的同時，注重急則治其標，即對癥止咳治療。用藥多以止咳平喘藥（紫菀、苦杏仁、百部等）為主，并配以解表、清熱化痰等方法選取相應中藥組方治療；多采用藥性“溫、微溫、平”，藥味“辛、苦、甘”，歸“肺經”的藥物，對指導臨床用藥具有重要的價值。