腸內營養聯合雙歧桿菌三聯活菌對老年慢性心力衰竭病人心功能及微炎癥狀態的影響

羅特丹 周沖沖 黃鶴鳴

慢性心力衰竭是由于心臟結構或功能改變引起的一系列復雜臨床綜合征，是心臟疾病的嚴重和終末階段，其患病率在近些年逐年上升，死亡率及再住院率也居高不下。由于慢性心力衰竭病人往往有納差、惡心嘔吐等營養攝取減少的情況，長此以往可導致營養不良，繼而造成體內腸道菌群紊亂。腸道菌群紊亂則進一步使得病人食欲不振、營養吸收障礙，導致心肌細胞缺乏能量供應，最終形成惡性循環。既往研究發現，慢性心力衰竭病人體內炎癥因子大量釋放[1]，而腸內營養及調節腸道菌群均能有效抑制多種炎癥性疾病的微炎癥狀態[2-3]。基于此，本研究選取210例老年慢性心力衰竭病人進行前瞻性研究，探討腸內營養聯合雙歧桿菌三聯活菌的應用價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取2018年11月至2021年5月深圳市人民醫院老年病科收治的210例慢性心力衰竭病人進行前瞻性研究，按照隨機數表法將病人隨機分為腸內營養組(n=70)、腸內營養聯合雙歧桿菌三聯活菌組(聯合組)(n=70)及對照組(n=70)。3組病人的性別、年齡、病程、微型營養評估量表(MNA)評分、心功能分級比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經本院倫理委員會審核通過，病人均自愿簽署知情同意書。

表1 3組臨床資料比較

1.2 納入、排除標準 納入標準：年齡≥60歲，符合中華醫學會心血管病學分會制定的《中國心力衰竭診斷和治療指南(2018)》慢性心力衰竭診斷標準且NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級的病人。排除標準：入院前曾使用營養支持治療或調節腸道菌群藥物者；近期患有慢性感染性疾病或急性感染性疾病而未治愈者；合并腎功能不全、急性腦血管意外疾病者；合并消化道潰瘍、幽門梗阻、消化道出血等消化系統疾病者；患有自身免疫性疾病者。

1.3 方法 3組均根據《中國心力衰竭診斷和治療指南(2018)》進行糾正心力衰竭治療。腸內營養組在常規抗心力衰竭基礎上加用腸內營養支持治療，營養劑選用腸內營養粉劑(TP)(美國雅培公司；國藥準字 H20130320；400 g/聽)1聽/d；聯合組營養劑選擇同腸內營養組，并加用雙歧桿菌三聯活菌(上海上藥信宜藥廠有限公司；國藥準字 S10950032)，420 mg/次，2次/d；對照組則給予自由飲食。無法經口進食者給予鼻飼供給，治療4周后評估各項指標。

1.4 觀察指標

1.4.1 營養評估：治療前后應用MNA評估病人營養狀態，總分≥24分表示營養狀態良好，總分17～23.5分表示存在營養不良風險，<17分為營養不良。抽取病人空腹靜脈血液標本送檢，使用日立7600血生化自動分析儀測定白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、轉鐵蛋白(TF)水平。

1.4.2 心功能評估：分別于治療前后評價3組心功能情況。采用電化學發光法檢測氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，采用終點法檢測缺血修飾白蛋白(IMA)水平。使用彩色多普勒超聲儀應用雙平面Simpson法檢測LVEF。

1.4.3 微炎癥狀態評估：比較3組治療前后炎癥因子情況，使用上述血液標本，采用酶聯免疫吸附法檢測血清中IL-1β、IL-6及淀粉樣蛋白A(SAA)水平。

2 結果

2.1 3組病人治療前后營養狀態比較 3組病人治療前MNA評分及ALB、PA、TF水平差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后3組病人的MNA評分及ALB、PA、TF水平較治療前明顯升高(P<0.05)，且聯合組治療后上述指標高于腸內營養組，腸內營養組上述指標高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后營養狀況比較

2.2 3組病人治療前后心功能比較 3組病人治療前NT-proBNP、IMA、LVEF水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后3組病人的NT-proBNP、IMA水平較治療前明顯減低，且聯合組低于腸內營養組，腸內營養組低于對照組(P<0.05)。治療后3組LVEF比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但高于本組治療前(P<0.05)。見表3。

表3 3組治療前后心功能比較

2.3 3組病人治療前后炎癥因子水平比較 3組病人治療前IL-1β、IL-6、SAA水平差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后3組病人的IL-1β、IL-6、SAA水平較治療前明顯降低，且聯合組治療后上述指標低于腸內營養組，腸內營養組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 3組治療前后IL-1β、IL-6、SAA水平比較

3 討論

隨著我國人口老齡化加劇，心血管疾病的發生率也逐年攀升，心力衰竭作為心血管疾病最常見及嚴重的并發癥，無論對個人還是國家都是重要的負擔。在心力衰竭的發展過程中，炎癥占據重要的地位。眾多研究表明，由于心力衰竭所致局部心肌組織缺血，使得IL-1β、IL-6等炎癥介質大量表達[4]，而這些炎癥促進因子表達的增多又可通過促進心室重塑、抑制心臟收縮及舒張功能參與心力衰竭的發展，使心功能進一步惡化[5]。SAA是近年來研究較熱的一項炎癥指標，諸多研究發現，相較于正常人群，心功能不全病人SAA水平明顯升高[6]。NT-proBNP是心力衰竭的診斷及預后評價中應用最多的生物標志物，其水平的升高與病人心力衰竭程度呈正比[7]。人血清ALB流經缺血組織后產生IMA，由于心力衰竭病人存在心肌缺血、再灌注等病理變化，使得IMA生成增加，因此，有學者提議將IMA作為心功能不全臨床診斷和療效評價的另一項有效指標[8]。

營養在慢性心力衰竭的發展中起著至關重要的作用。心力衰竭病人因循環淤血導致氣促、食欲不振等癥狀，使營養物質攝入減少，因此，營養不良是慢性心力衰竭病人常見的并發癥[9-10]。心肌收縮的代謝能量95%來自于游離脂肪酸，5%來自于葡萄糖，但是在心力衰竭的病人中，心肌細胞必須增加葡萄糖的利用，故需要更多的能量才能維持心臟的日常功能，因而機體呈現高代謝狀態[11]。而病人營養不良導致無法提供足夠的能量來供給心肌的能量代謝，因此營養不良與慢性心力衰竭相互影響，形成惡性循環[12]。國內外多項研究發現，早期給予腸內營養治療，可以通過減少機體促炎因子的產生及增加抑炎因子的生成，調控體內炎癥狀態[13-14]。本研究發現，與未使用腸內營養干預治療的病人相比，使用腸內營養治療后，慢性心力衰竭病人血清IL-1β、IL-6、SSA水平明顯減低，機體炎癥反應得到控制，通過比較治療前后IMA、NT-proBNP的表達水平可以發現，給予腸內營養干預可抑制體內的微炎癥狀態，使病人缺血心肌組織的面積減少，最終達到改善心功能的作用。

雙歧桿菌三聯活菌的主要成分為長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌，其可通過調節人體腸道菌群，促進機體對營養物的消化、吸收。研究發現，當人體內發生腸道菌群紊亂時，腸道通透性增加，導致免疫細胞表面 Toll 樣受體被激活，引起各種促炎癥因子的分泌，使機體發生炎癥反應[15]。Pasini等[16]證實，慢性心力衰竭病人腸道內存在致病菌的增加及有益菌的減少，使得機體呈現一種微炎癥狀態，從而加重對心肌細胞的損傷。體外研究發現，雙歧桿菌可通過調節腸道菌群抑制炎癥反應[17]。本研究結果顯示，應用雙歧桿菌三聯活菌聯合腸內營養治療慢性心力衰竭病人，可使病人血液循環中的IL-1β、IL-6、SSA分泌減少，與僅采用腸內營養的病人相比，聯合治療可使體內炎癥反應的級聯擴大得到明顯的控制。同時，使用雙歧桿菌三聯活菌聯合腸內營養治療后，病人納差較前明顯改善，營養狀態較其他2組明顯提高，IMA、NT-proBNP水平較其他2組明顯減低，心功能得以改善，表明雙歧桿菌三聯活菌通過調節腸道菌群的穩態失衡，不僅可以抑制機體的微炎癥狀態，還能促進營養物的消化、吸收，改善病人營養狀態，二者協同可進一步改善病人心功能不全的情況。然而本次試驗發現3組治療后LVEF差異并無統計學意義，但反映心功能的微觀指標(NT-proBNP、IMA)差異存在統計學意義，考慮與隨訪時間不夠，不足以引起LVEF的改變有關。

綜上所述，雙歧桿菌三聯活菌聯合腸內營養能通過抑制體內的微炎癥狀態，改善缺血心肌的面積而改善心功能，可推廣用于臨床治療老年慢性心力衰竭。但本研究未對病人進行遠期隨訪，因此有待于延長隨訪時間，觀察是否可以改善病人LVEF及降低病死率。