老年肺癌病人化療期間院內肺部感染危險因素的病例對照研究

施斌 王瑞 韓寒 王小雨 王麗芳 劉星 施毅

肺癌是起源于支氣管黏膜上皮的惡性腫瘤，位居我國惡性腫瘤發病首位[1]。2019年美國新發癌癥中肺癌居第2位，且肺癌相關死亡病例占所有癌癥死亡的1/4[2]。肺癌起病隱匿，容易被忽視，一旦確診，多為中晚期，治療效果和預后差。化療仍是肺癌治療的基石，也是聯合治療方案的重要方法之一。

院內肺部感染是肺癌化療中常見并發癥，其發生率為9.74%～19.17%[3]。肺部感染影響了病人的生存質量，也使病人的治療方案不能及時實施，同時加重了經濟負擔，使預后變差[4]。本研究擬通過對徐州醫科大學附屬宿遷醫院2016年7月至2019年12月收治的肺癌化療期間發生院內肺部感染病例進行病例對照研究，探討老年肺癌病人化療期間發生院內肺部感染的危險因素，以期為尋找有效的感染防治措施，制定合理的治療方案提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年7月至2019年12月期間徐州醫科大學附屬宿遷醫院呼吸與危重癥醫學科收治的肺癌病例共513例，年齡60～85歲，平均(73.62±7.31)歲。選取其中化療期間發生院內肺部感染的98例病人作為病例組。對照組按相同肺癌化療周期數為配比條件，按1∶1配對從其余的415例肺癌病例中選取。

入選標準：均為2016年7月至2019年12月收治的肺癌病例，采用化療作為治療手段之一；有肺癌的組織病理學依據，根據《第八版國際肺癌原發灶-淋巴結-遠處轉移(tumor-node-metastasis, TNM)分期[5]；病人院內肺部感染診斷標準參照國家衛生計生委頒布的《醫院感染診斷標準》〔試行〕[6]。

排除標準：(1)肺癌術后的輔助化療；(2)出現藥物相關間質性肺炎、放射性肺炎等不良反應不易鑒別診斷者；(3)治療中出現中等量以上咯血、肺血栓栓塞等嚴重的合并癥。

1.2 方法 采用預先設計表格進行登記，收集病人一般情況、病史、肺癌特征、化療情況和化療后反應等五大類內容，包括年齡、性別、合并基礎疾病(包括慢性肺部疾病、糖尿病、腦血管疾病等)、支氣管鏡檢查、呼吸道致病菌定植、病理類型、肺癌分期(首次化療時)、化療時機(區分一線和后線治療)、化療聯合治療情況(包括放療、免疫檢查點抑制劑和抗血管生成靶向藥物)、粒細胞減少、其他部位感染(包含腸道、泌尿道等器官)、化療間期使用抗生素情況等。部分指標的定義：(1)呼吸道致病菌定植是指化療住院期間，呼吸道標本檢測常見下呼吸道病原菌陽性，檢測方法包括合格痰培養法以及支氣管肺泡灌洗液病原菌核酸檢測法(恒溫擴增芯片法，成都博奧晶芯生物科技有限公司)；常見下呼吸道致病菌包括肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、流感嗜血桿菌，以及曲霉菌、肺孢子菌等常見致病菌。(2)肺癌的病理類型采用《2015 WHO肺癌病理分類》。(3)中性粒細胞減少是指住院化療期間，任意一次外周抗凝血中中性粒細胞<2×109/L。

1.3 統計學方法 資料采用SPSS 26.0軟件進行1∶1配對的單因素Logistic回歸分析和多因素二元Logistic回歸分析，所有變量均按二分類變量賦值，以雙側檢驗P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本特征 本研究納入的98例病例組病人和98例對照組病人化療周期數均為2～9次，其中，≤3次27例，>3次71例，2組病人化療周期平均為(5.00±0.45)次，中位次數為5次；按化療周期數配比2組病人。2組病例化療前氣道內定植菌檢測方法情況：病例組痰培養法31例，支氣管灌洗液核酸檢測法 67例，對照組痰培養法 38例，支氣管灌洗液核酸檢測法 60例。2組病原體檢測方法比較，差異無統計學意義(P=0.30)。

2.2 單因素條件Logistic回歸分析 單因素分析結果顯示，年齡≥70歲、合并基礎疾病、氣道內致病菌定植、肺小細胞癌、肺癌Ⅲ～Ⅳ期、后線化療、聯合放療、中性粒細胞減少和出現其他部位感染是肺癌化療后發生院內肺部感染的危險因素(P<0.05)。見表1。

表1 肺癌化療合并院內肺部感染單因素條件Logistic回歸分析結果

2.3 多因素二元Logistic回歸分析 將單因素分析有意義的變量納入多因素二元Logistic回歸分析，結果顯示年齡≥70歲、氣道內致病菌定植、肺小細胞癌、聯合放療和中性粒細胞減少為肺癌化療發生院內肺部感染的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 肺癌化療合并院內肺部感染多因素二元Logistic回歸分析

3 討論

肺癌化療過程中發生院內肺部感染是常見的合并癥之一，嚴重影響了病人預后，干擾了肺癌的治療，尋找肺癌化療發生院內肺部感染的危險因素，具有重要的臨床意義。本研究采用病例對照研究的方法，減少了干擾因素。既往研究結果顯示，隨著化療周期數增加，病程延長，肺部感染風險明顯增加[7]。所以，本研究不再探討這一風險因素，采用化療周期個數為配對條件，避免因此差異造成對研究結果的干擾。

本研究結果顯示，高齡肺癌病人(≥70歲)化療過程中，更易出現院內肺部感染，風險是<70歲病人的2.2倍。原因可能為隨著年齡增大，高齡病人組織器官功能退化，支氣管黏膜抵御力減弱，肺部功能降低，從而使得肺部感染風險增大。

同時，研究還發現，氣道內致病菌定植陽性的肺癌病人，化療中更容易發生肺部感染，這與化療中機體免疫力下降，更利于呼吸道定植的致病菌侵襲有關。而氣道內有致病菌定植的病人，往往有肺部基礎疾病以及氣道結構損傷，這也是利于感染發生的因素[7]。這些定植的致病菌主要類型為革蘭氏陰性菌，以條件致病菌為主，同時也包含一定的革蘭氏陽性菌，都表現出很高的耐藥性。另外也有部分為真菌、結核桿菌以及耶氏肺孢子菌等，臨床上治療困難，預后較差。以往的研究也有類似的報道[8]。

另外，治療方案方面，在化療為基礎的多種聯合治療方法中，化療聯合放療者更易發生院內肺部感染(OR=3.190)，這與局部放療對肺部組織造成損傷，與化療損害作用疊加，肺組織局部免疫力更差有關。當然，放療相關的放射性肺炎也會混淆其中，或者與肺部感染合并發生，難于鑒別，給臨床治療帶來困難。

外周血中性粒細胞減少是化療常見的不良反應之一，也是發生院內肺部感染最大風險因素(OR=4.280)，以前也有很多相似的研究報道[10]。外周血中性粒細胞減少導致的宿主免疫功能受損，除導致一般條件致病菌感染機會增加外，真菌感染的機會也會增加，臨床治療困難，預后更差，死亡風險增加。

綜上，本研究涉及近幾年來推薦的化療為基礎的聯合治療，由于肺癌的治療方案更新較快，研究時間內，化療聯合抗血管生成靶向藥物和化療聯合免疫檢查點抑制藥物方案病例有限，還有待進一步觀察。研究中病例的具體化療方案變換復雜多樣，沒有做具體區分，可能會對結果產生影響。本研究還發現，病人出現消化道、泌尿道等肺部以外部位感染不是肺部感染的風險因素，可能是因為這類病例都使用了抗感染藥物，而應用抗感染藥物可能為肺部感染發生的保護性因素，具體還有待進一步研究。