基于臨床及影像組學資料建立模型預測前列腺癌生化復發的初步研究

楊浩 施頡

隨著我國經濟和生活水平的提高，富集飲食、吸煙或過量飲酒等所導致的前列腺癌(prostate cancer, PCa)發病率逐年升高，達6.63%。據統計，PCa在治療后3～5年內的復發率約為28%～34%，其主要特征表現為血清前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen, PSA)的升高，即生化復發(biochemical recurrence, BCR)。目前，美國泌尿外科協會(American Urological Association, AUA)指南認為BCR是PCa臨床復發的前兆，在缺乏有效醫療干預的狀況下，約46%的病人會在BCR后12～24個月轉化為臨床復發甚至骨轉移。據報道，PCa的臨床分期、PSA梯度、根治方法、Gleason分級是PCa病人BCR的風險因素。但Mortezavi-hermanns等[1]認為即便PCa病人有≥5個以上與BCR有關的風險因素，其術后24～72個月的BCR率僅為32.9%，人群的假陰性率達47.5%，這代表以上這些風險因素預測BCR效果不佳。因此，針對個體差異較大的病人研發新的預測模型極為重要[2]。本研究采用超聲造影聯合剪切波彈性成像技術提取PCa病人BCR的數據，結合磁共振放射組學方法及臨床數據建立模型預測BCR，獲得了較好的收益，為臨床針對個體差異病人精準評估BCR提供了契機。

1 材料與方法

1.1 入組病例篩選標準 回顧性分析2018年1月至2020年2月181例在泰州市中醫院經超聲造影引導前列腺穿刺活檢或術后病理檢查確診為PCa病人的臨床及影像學資料，年齡65～91歲，平均(72.6±16.7)歲。納入標準：(1)符合歐洲泌尿外科協會及美國泌尿外科協會指南的PCa診斷標準；(2)磁共振及超聲可見的單發病灶；(3)未治療的原發性PCa；(4)臨床以及影像數據完備，依從性好。排除標準：(1)合并其他腫瘤病人；(2)合并先心病、心力衰竭、肝腎功能不全或過敏史等造影禁忌者；(3)認知功能障礙病人。本研究已獲得病人或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床病史資料收集：評估并收集PCa病人入院后完整的臨床病史資料，主要包括年齡、有無淋巴結轉移、有無遠處轉移、BMI、PSA等實驗室參數和腫瘤的TNM分期。

1.2.2 磁共振檢查：采用荷蘭飛利浦Achifa Nova雙源1.5T MRI掃描儀，具備6通道相控陣體線圈。病人采用仰臥位，首先定位中下腹部和盆腔，然后獲取膀胱及前列腺的橫向、矢狀面、冠狀面T2WI和矢狀面T1WI圖像。掃描范圍為膀胱底上方約2 cm到外陰。T2WI序列由單次激發快速自旋回波(SSTSE)和平衡式穩態自由進動梯度回波序列(balance FFE)獲得。

影像組學分析過程：本研究采用3D slicer version 4.11.20210226(https://www.slicer.org/)或ITK-snap 3.8.0(http://www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php)圖像分割軟件進行磁共振圖像感興趣區(ROI)劃定，然后進行紋理分析及數據提取。在確定firstorder、glcm、shape、ngtdm等候選紋理數據后，基于R語言對上述紋理數據進行lasso回歸分析，提取有效紋理數據。

1.2.3 超聲造影過程：采用邁瑞昆侖 Resona R9和美國GE LOGIQ E9 掃描儀，經直腸電子凸陣探頭(頻率范圍4.5～9.5 MHz)。囑病人簡易灌腸清潔腸道后，以醫用安全套或者探頭套包裹探頭，然后伸入直腸。首先進行經直腸前列腺常規檢查，觀察前列腺密度分布、血流信號，測量前列腺內外腺三徑大小、腫瘤直徑，存圖標記其位置及血供程度等，然后再進行彈性成像分級評分。病人無明顯不適后，采用意大利博萊科(Bracco)公司SonoVue超聲造影劑行造影檢測，取病灶最大截面積切面作為基點并不時切換觀察方位，經肘部正中靜脈脈沖式注射2.4～3.0 mL造影劑，然后用5～15 mL的9 mg/mL氯化鈉溶液快速沖洗，在推注同時進行造影檢查并實時觀測記錄PCa超聲造影增強強度(低-中-高)、增強均勻性(均勻強化，邊緣強化，中央強化或漸進性強化)。約觀察3～5 min，期間將原生dicom圖像及視頻存入東軟pacs系統，機載視頻存儲后啟動造影分析軟件(TIC analysis)，記錄ROI時間強度曲線的峰值強度(PI)、升支斜率(∑)、降支斜率(γ)、達峰時間(TTP)、到達時間(AT)、AUC。所有檢查由2位超聲副主任醫師獨立進行，若有分歧，請第三位高級職稱超聲醫師商量一致后出具報告[3]。

1.2.4 病理取材分級：病人經直腸超聲穿刺活檢取材3～6塊送病理檢查，確診PCa后進行Gleason評分。

1.2.5 PCa治療方法：采用PCa根治手術，全麻后，分離前列腺后直腸間隙暴露前列腺尖部、膀胱前間隙及恥骨后間隙，切除前列腺后重建膀胱頸并吻合尿道。隨后進行內分泌治療：常規藥物去勢附加抗雄激素或睪丸手術，然后接受戈舍瑞林聯合比卡魯胺治療[4-5]。

1.2.6 隨訪與預后觀察：隨訪截至2022年3月。術后囑病人定期門診復查PSA：2年內于術后第1個月并之后每隔3個月復查并隨訪；2年后每半年復查并隨訪，必要時行磁共振檢查。隨訪期間PSA升高≥2次且PSA≥0.2 ng/mL納入BCR組(研究組)，其余病例納入對照組。

2 結果

2.1 隨訪結果 隨訪結束時，181例PCa病人中失訪3例，拒絕隨訪2例，合并其他腫瘤或肝腎功能不全7例；65例病例臨床診斷為BCR(研究組)，104例無BCR(對照組)，PCa病人BCR率為38.46%(65/169)

2.2 影像組學紋理結果分析 基于3D slicer軟件勾畫的ROI共提取了874組紋理數據，然后基于R語言的Lasso回歸法共篩選出了14組有用數據(一階特征-中位數、灰度共生矩陣特征-均方差、灰度相關矩陣特征-小依賴強調區域、灰度共生矩陣特征-平均差、灰度共生矩陣特征-和熵、灰度共生矩陣特征-小依賴高灰度強調區域、一階特征-最大值、一階特征-方差、灰度區域大小矩陣特征-逆差矩、灰度共生矩陣特征-逆方差、灰度區域大小矩陣特征-小區域高灰度強調范圍、灰度行程矩陣特征-行程方差、鄰域灰度差矩陣特征-信噪比對比度、鄰域灰度差矩陣特征-信噪比強度)，然后進行正態分布檢驗和獨立樣本t檢驗、Logistic回歸，最終篩選出了3組有意義數據，即灰度區域大小矩陣特征-小區域高灰度強調范圍[OR(95%CI)= 1.419(1.052～1.906)]、灰度行程矩陣特征-行程方差[OR(95%CI)= 0.442(0.227～0.861)]和鄰域灰度差矩陣特征-信噪比對比度[OR(95%CI)= 0.746(0.571～0.977)]。

2.3 一般臨床資料分析 單因素分析顯示，研究組臨床T分期、淋巴結轉移、遠處轉移、腫瘤大小、Gleason分級、術前PSA濃度、治療方式與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)；多因素分析顯示，淋巴結轉移、術前PSA濃度、治療方式是PCa病人BCR的獨立風險因素，見表1。

表1 基于臨床特征預測BCR的多因素回歸分析

2.4 超聲結果分析 單因素分析顯示，研究組超聲造影時間強度曲線的PI、AT、TTP以及彈性成像分級與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。多因素分析顯示，彈性成像分級是PCa病人BCR的獨立風險因素，見表2。

表2 基于超聲造影特征預測BCR的多因素回歸分析

2.5 術前超聲-磁共振成像特征及臨床資料建立的組合模型預測BCR的多因素分析 多因素Logistic回歸分析結果提示：腫瘤直徑、術前PSA濃度、治療方式、彈性成像分級、灰度區域大小矩陣特征-小區域高灰度強調范圍、灰度行程矩陣特征-行程方差是 PCa病人BCR的獨立影響因素，見表3。

表3 基于術前超聲-磁共振成像特征及臨床資料預測BCR的多因素回歸分析

2.6 建立多種預測模型和外部驗證 基于上述風險因素在訓練集中建立一般資料模型、超聲造影模型、磁共振組學模型和組合模型,并比較四種模型的預測效能，結果提示組合模型預測價值最大[AUC：0.907(95%CI：0.844～0.969)]，明顯高于一般資料模型[AUC：0.792(95%CI：0.698～0.885)]、超聲造影模型[AUC：0.741(95%CI：0.641～0.841)]、磁共振組學模型[AUC：0.729(95%CI：0.626～0.831)],見圖1。R語言決策曲線也證實組合模型凈收益明顯高于其他模型；最終，預期結果也在測試集中獲得了驗證：組合模型預測效能(AUC=0.917)明顯高于一般資料模型(AUC=0.737)、超聲造影模型(AUC=0.680)和磁共振組學模型(AUC=0.752)，見圖2。

圖1 訓練集(a)和測試集(b)的不同預測模型的ROC曲線

圖2 基于風險因素在訓練集(a)和測試集(b)的不同預測模型的決策曲線分析

3 討論

據報道，早期診斷PCa術后病人的BCR并采取有效的醫療干預能明顯阻止或降低其臨床復發及轉移的發生率[6-7]。本研究基于臨床-超聲-磁共振組學參數建立的預測模型獲得了良好的預測收益，基于上述影響因素建立的組合模型也明顯優于其他模型。

本研究隨訪了泰州市中醫院169例PCa病人的病歷資料，結果提示PCa病人3～5年內的BCR率高達38.46%，故在PCa手術后長期密切隨訪病人的預后且探索早期預測BCR的模型十分有必要。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，腫瘤直徑、術前PSA濃度、治療方式、彈性成像分級、灰度區域大小矩陣特征-小區域高灰度強調范圍、灰度行程矩陣特征-行程方差是PCa病人BCR的獨立危險因素。據報道，治療方法、Gleason評分、術前PSA濃度和淋巴結遠處轉移是目前已知的PCa病人BCR的重要危險因素。但在本研究中，上述因素的獨立預測能效均較差，更無法對某些個體差異較大的病人提供有效的預警信息，這與臨床影像診斷誤差、治療方式取舍不同或者疾病的演變也有關系。治療前PSA濃度是可用的定量指標，但其特異度較差，受試劑靈敏度、年齡或其他附加疾病的影響(泌尿系感染、前列腺炎、內分泌代謝性疾病等)，因此PSA單獨預測BCR較為單薄。

彈性成像值作為潛在預測指標，客觀反映了腫瘤的硬度或密度等，從而與腫瘤病理亞成分關聯，極大地描述了PCa內在特性，與文獻報道類似[8]。影像組學概念最早由荷蘭學者Lambin在2012年提出并首先應用于X線方面，而且計算機視覺處理明顯優于人眼識別系統。目前哈佛大學等高校合作開發的3D slicer及ITK-snap軟件已經將組學概念擴展到超聲、CT、磁共振及病理等方向。因此，本研究引入了影像組學參數并獲得了良好的收益，在勾畫169例PCa術前MRI資料的ROI并經過篩選后，我們共提取了3組可靠的影像組學數據：灰度區域大小矩陣特征-小區域高灰度強調范圍、灰度行程矩陣特征-行程方差和鄰域灰度差矩陣特征-信噪比對比度，這些數據分別代表病灶的磁共振信號強度、組織密度/硬度、灰度增強區域以及灰階圖像差值等，系統地區分了腫瘤的紋理特性。筆者基于上述所有風險因素建立了4種預測模型，并選擇了訓練集和測試集進行了訓練-驗證，獲得了一致性的結果；最后，DCA結果證實組合模型預測效果佳，AUC明顯高于其他模型。這可能是由于組合模型結合了臨床-超聲-磁共振組學指標從而獲取了基于PCa病人個體化差異的參數，因而提高了預測的準確率。預測模型將有助于臨床早期預測BCR，及早調整干預治療方案，減少BCR的惡性進展，提高病人的生存質量和生存率[9-10]。局限性：本研究數據較少，將來需要多中心研究以完善結果；沒有加入病理組學數據，沒有基于超聲造影的結果進行影像組學提取，因而對于超聲-病理數據的挖掘不夠完美。

總之，基于臨床-超聲-磁共振組學參數建立的組合模型為預測PCa病人BCR提供了契機，為臨床個體化病例及早調整干預治療方案提供了依據。