飛秒激光輔助下白內(nèi)障手術(shù)對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞影響的Meta分析

徐 賀，曲 樂(lè)，劉彥才，景曉彬，王淑艷

作者單位：(063000)中國(guó)河北省唐山市眼科醫(yī)院

0引言

傳統(tǒng)超聲乳化白內(nèi)障手術(shù)(conventional ultrasound cataract surgery，CUCS)由于超聲能量引起的聲波和熱損傷會(huì)導(dǎo)致角膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)霈F(xiàn)角膜內(nèi)皮代償。研究表明，飛秒激光輔助下白內(nèi)障手術(shù)(femtosecond laser-assisted cataract surgery，F(xiàn)LACS)可以有效縮減超聲乳化時(shí)間，降低術(shù)中的超聲使用能量，對(duì)于硬核或乳白色白內(nèi)障、白內(nèi)障合并淺前房、晶狀體不全脫位及角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量少的患者具有明顯的優(yōu)勢(shì)[1]。雖然飛秒激光使白內(nèi)障手術(shù)的準(zhǔn)確性與安全性大大提高，但也有研究表明，飛秒激光白內(nèi)障手術(shù)相對(duì)于傳統(tǒng)超聲乳化白內(nèi)障手術(shù)并不能提高患者的視力，但增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，遠(yuǎn)期效果的差別微乎其微，且仍存在影響手術(shù)整體安全性的并發(fā)癥[2-3]。本研究通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外關(guān)于飛秒激光輔助下白內(nèi)障手術(shù)和傳統(tǒng)白內(nèi)障手術(shù)比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，并進(jìn)行系統(tǒng)分析，旨在比較兩種不同手術(shù)方式對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的影響，為臨床上兩種術(shù)式的選擇提供更加可靠和令人信服的證據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1檢索策略檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data等數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2021-11發(fā)表的關(guān)于飛秒激光白內(nèi)障手術(shù)與傳統(tǒng)超聲乳化白內(nèi)障手術(shù)對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞影響的相關(guān)RCT研究，語(yǔ)言限定為中文或英文。中文檢索詞：“飛秒激光”“白內(nèi)障”。英文檢索詞：“Femtosecond laser”“Cataract Extraction”。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型：飛秒激光白內(nèi)障手術(shù)與傳統(tǒng)超聲乳化白內(nèi)障手術(shù)對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞影響相關(guān)的RCT研究；(2)結(jié)局指標(biāo)：累積耗散能量(cumulative dissipated energy，CDE)、有效超聲乳化時(shí)間(effective phacoemulsification time，EPT)、角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度(endothelial cell density， ECD)、中央角膜厚度(central corneal thickness，CCT)、角膜內(nèi)皮細(xì)胞變異系數(shù)(co-efficient of variation，CV)、六角形細(xì)胞比例 (percentage of hexagonal，6A)、術(shù)后角膜水腫的發(fā)生情況。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)綜述類及病例報(bào)告類研究；(2)重復(fù)發(fā)表的論文；(3)非隨機(jī)對(duì)照研究；(4)數(shù)據(jù)無(wú)法獲取的文章；(5)研究對(duì)象既往行其他眼部手術(shù)、眼外傷或合并其他眼部疾病。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)篩選由兩名研究人員獨(dú)立檢索文獻(xiàn)并閱讀標(biāo)題、摘要和關(guān)鍵詞，排除不相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀相關(guān)文獻(xiàn)全文。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如有爭(zhēng)議，與第三位評(píng)價(jià)者進(jìn)行討論并最終解決。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖。

1.2.2質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法對(duì)文獻(xiàn)偏倚進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容：(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生；(2)分配隱藏；(3)研究對(duì)象及干預(yù)者實(shí)施盲法；(4)對(duì)結(jié)果測(cè)評(píng)者實(shí)施盲法；(5)不完整結(jié)局資料；(6)選擇性報(bào)告；(7)其他偏倚來(lái)源。每一部分分別以“是”“否”“不清楚”回答，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估匯總結(jié)果見(jiàn)圖2。采用改良的Jadad 量表對(duì)每篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分內(nèi)容：是否采用隨機(jī)方法；是否采用盲法；是否采用隨機(jī)化隱藏；是否描述失訪或退出。以上項(xiàng)目總分1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)(表1)。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ：高風(fēng)險(xiǎn)；：風(fēng)險(xiǎn)不明確；：低風(fēng)險(xiǎn)。

表1 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.2.3數(shù)據(jù)提取由兩位研究人員獨(dú)立提取每項(xiàng)試驗(yàn)的試驗(yàn)特征、受試者、干預(yù)措施、比較和結(jié)局的數(shù)據(jù)，如遇部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失的情況，依據(jù)《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》進(jìn)行變量轉(zhuǎn)換，將組水平估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)誤或95%置信區(qū)間轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)差。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用Stata 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。采用Cochrane Q檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，采用I2評(píng)價(jià)納入研究間的異質(zhì)性大小，如果P>0.05或I2<50%，表明研究之間的異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或I2>50%)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)作為效應(yīng)值指標(biāo)；二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)和95%CI作為效應(yīng)值指標(biāo)。分別采用漏斗圖、Begg和Egger檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本特征納入13項(xiàng)研究，其中11篇高質(zhì)量文獻(xiàn)，2篇低質(zhì)量文獻(xiàn)；FLACS組(治療組)1446眼，CUCS組(對(duì)照組)1472眼；均為RCT研究，納入研究的基本特征見(jiàn)表2。

表2 納入研究的基本特征

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1CDE 納入分析的9篇研究對(duì)術(shù)中CDE進(jìn)行分析，文獻(xiàn)異質(zhì)性較大(I2=96.6%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，發(fā)現(xiàn)FLACS組CDE明顯低于CUCS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-3.84，95%CI(-6.30，-1.38)，P=0.002]，見(jiàn)圖3。

圖3 術(shù)中CDE的Meta分析森林圖。

2.2.2EPT 納入分析的7篇研究對(duì)術(shù)中EPT進(jìn)行分析，文獻(xiàn)異質(zhì)性較大(I2=99.6%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，發(fā)現(xiàn)FLACS組EPT明顯低于CUCS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-3.03，95%CI(-4.00，-2.05)，P<0.001]，見(jiàn)圖4。

圖4 術(shù)中EPT的Meta分析森林圖。

2.2.3ECD 納入分析的13篇研究均對(duì)術(shù)前ECD進(jìn)行分析，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=3%，P=0.42)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)前ECD值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-7.78，95%CI(-32.36，16.81)，P=0.54]。將術(shù)后ECD值按隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=46.9%，P=0.031)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其中4篇研究對(duì)術(shù)后1mo ECD值進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后1mo FLACS組ECD明顯多于CUCS 組[WMD=121.76，95%CI(79.31，164.20)，P<0.001]；6篇研究對(duì)術(shù)后3mo ECD值進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后3mo FLACS組ECD明顯多于CUCS 組[WMD=76.04，95%CI(19.25，132.82)，P=0.009]；3篇研究對(duì)術(shù)后6mo ECD值進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后6mo兩組ECD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [WMD=1.73，95%CI(-76.17，79.63)，P=0.965]，見(jiàn)圖5。

圖5 術(shù)后不同隨訪時(shí)間ECD的Meta分析森林圖。

2.2.4CCT 納入分析的5篇研究對(duì)術(shù)前CCT進(jìn)行分析，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=0%，P=0.922)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)前CCT值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.07，95%CI(-3.99，1.84)，P=0.39]。將術(shù)后CCT值按隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=75.3%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其中3篇研究對(duì)術(shù)后1d CCT值進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后1d兩組CCT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.64，95%CI(-26.42，27.70)，P=0.963]；3篇研究對(duì)術(shù)后1wk CCT值進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后1wk CUCS組CCT大于FLACS組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-9.89，95%CI(-18.60，-1.18)，P=0.026]；5篇研究對(duì)術(shù)后1mo CCT值進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后1mo兩組CCT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-4.00，95%CI(-13.60，5.60)，P=0.414]；2篇研究對(duì)術(shù)后3mo CCT值進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后3mo兩組CCT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.38，95%CI(-11.10，8.33)，P=0.780]，見(jiàn)圖6。

圖6 術(shù)后不同隨訪時(shí)間CCT的Meta分析森林圖。

2.2.56A 納入分析的4篇研究對(duì)術(shù)前6A進(jìn)行分析，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=13.5%，P=0.325)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)前CCT值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.98，95%CI(-2.32，0.35)，P=0.148]。將術(shù)后6A值按隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=62.0%，P=0.022)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，其中2篇研究對(duì)術(shù)后早期(1mo～40d)6A進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期兩組6A差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.21，95%CI(-5.13，4.70)，P=0.932]。4篇研究對(duì)術(shù)后晚期(3～6mo)6A進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后晚期兩組6A差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.26，95%CI(-0.23，1.77)，P=0.800]，見(jiàn)圖7。

圖7 術(shù)后不同隨訪時(shí)間6A的Meta分析森林圖。

2.2.6CV 納入分析的3篇研究對(duì)術(shù)前CV進(jìn)行分析，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=97.2%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)前CCT值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-5.71，95%CI(-14.15，0.73)，P=0.128]。僅2篇研究對(duì)術(shù)后6mo CV進(jìn)行研究，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=99.2%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后6mo兩組CV差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-6.89，95%CI(-21.15，7.38)，P=0.344]，見(jiàn)圖8。

圖8 術(shù)后6mo CV的Meta分析森林圖。

2.2.7術(shù)后角膜水腫發(fā)生率納入分析的6篇研究對(duì)術(shù)后角膜水腫的情況進(jìn)行分析，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=24.1%，P=0.253)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后FLACS組角膜水腫發(fā)生率低于CUCS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.46，95%CI(0.32，0.66)，P<0.001]，見(jiàn)圖9。

圖9 術(shù)后角膜水腫發(fā)生情況的Meta分析森林圖。

2.3發(fā)表偏倚分析對(duì)CDE、EPT、ECD、CCT、6A、CV、術(shù)后角膜水腫發(fā)生情況上述Meta分析指標(biāo)均采用Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，Begg檢驗(yàn)顯示未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚，Egger檢驗(yàn)顯示CDE、術(shù)后ECD值、術(shù)后CCT值存在一定程度的發(fā)表偏倚，見(jiàn)表3。本研究納入的13篇研究均分析了術(shù)前ECD值，制作總體風(fēng)險(xiǎn)漏斗圖(Funnel Plot)發(fā)現(xiàn)各散點(diǎn)均在可信區(qū)間內(nèi)并趨向漏斗圖頂端，兩端基本對(duì)稱，提示納入研究穩(wěn)定、集中，發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小，見(jiàn)圖10。

圖10 術(shù)前ECD總體風(fēng)險(xiǎn)漏斗圖。

表3 發(fā)表偏倚分析

3討論

飛秒激光為一種超短脈沖激光，具有精準(zhǔn)度高、穿透力強(qiáng)等特點(diǎn)，可以在不損害周圍組織的情況下對(duì)目標(biāo)區(qū)域進(jìn)行非常精確的切割。隨著人工晶狀體越來(lái)越先進(jìn)，患者對(duì)近乎完美視力的期望也越來(lái)越高，F(xiàn)LACS在白內(nèi)障手術(shù)領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。目前，飛秒激光在白內(nèi)障手術(shù)領(lǐng)域的應(yīng)用主要表現(xiàn)在4個(gè)方面，即散光性角膜緣松解切開(kāi)術(shù)(limbal relaxing incisions，LRIS)、角膜切口構(gòu)筑、精準(zhǔn)居中撕囊和晶狀體核碎裂[17]。飛秒激光可以在超聲乳化步驟之前，預(yù)先將晶狀體核進(jìn)行不同程度乳化、劈裂，降低超聲乳化能量和超聲能量的作用時(shí)間，而且飛秒激光角膜切開(kāi)術(shù)與人工角膜切開(kāi)術(shù)相比，角膜內(nèi)皮和上皮裂開(kāi)的比例較低，保護(hù)了角膜內(nèi)皮間的緊密連接，減少角膜內(nèi)皮損傷，有助于縮短白內(nèi)障術(shù)后的恢復(fù)時(shí)間和提高患者視覺(jué)質(zhì)量[18-19]。本研究通過(guò)對(duì)兩種術(shù)式對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的影響進(jìn)行系統(tǒng)綜述，旨在為臨床上選擇FLACS提供更加可靠的證據(jù)。

正常的角膜內(nèi)皮細(xì)胞是維持角膜透明性的重要條件，損傷后不能再生，只能依靠鄰近細(xì)胞的擴(kuò)張、移行填充。傳統(tǒng)超聲乳化手術(shù)能量的釋放和眼內(nèi)器械接觸及晶狀體碎片等機(jī)械性損傷，不可避免會(huì)對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，引起不同程度的角膜水腫，極端情況下甚至?xí)霈F(xiàn)角膜內(nèi)皮失代償。ECD表示角膜內(nèi)皮每平方毫米的細(xì)胞個(gè)數(shù)，是反映手術(shù)安全性的關(guān)鍵指標(biāo)。臨床上一般認(rèn)為ECD<1500cell/mm2為白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)的相對(duì)禁忌證，晶狀體核硬度≥Ⅲ級(jí)的白內(nèi)障患者接受超聲乳化手術(shù)治療，術(shù)后角膜水腫發(fā)生率明顯增加[20]。白內(nèi)障術(shù)后早期ECD下降與角膜厚度具有相關(guān)性，ECD喪失越多，角膜水腫、增厚越明顯。角膜內(nèi)皮細(xì)胞變異系數(shù)反映角膜內(nèi)皮細(xì)胞面積變異情況，是衡量角膜內(nèi)皮功能損傷的主要指標(biāo)。術(shù)后角膜水腫的發(fā)生會(huì)引起一過(guò)性或永久性視物模糊及視覺(jué)障礙，是影響白內(nèi)障患者術(shù)后滿意度的重要原因之一，術(shù)后角膜水腫可能與超聲乳化的時(shí)間及能量、晶狀體核硬度、角膜的基礎(chǔ)生理特性、眼軸長(zhǎng)度、既往眼部外傷史，術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)及術(shù)中黏彈劑的使用等有關(guān)[21]。

本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)LACS組EPT和CDE值均明顯低于CUCS組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明飛秒激光的使用有效減少了白內(nèi)障術(shù)中超聲的使用能量及作用時(shí)間。FLACS組術(shù)后早期(術(shù)后1、3mo)ECD明顯多于CUCS 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)LACS組和CUCS 組術(shù)后晚期(術(shù)后6mo)ECD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與既往研究[21-22]結(jié)果一致，表明FLACS對(duì)術(shù)后早期角膜內(nèi)皮細(xì)胞起到了一定的保護(hù)作用，術(shù)后6mo角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目趨于穩(wěn)定。對(duì)于兩組術(shù)后CCT的比較，F(xiàn)LACS組在術(shù)后1wk低于CUCS組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明FLACS在術(shù)后早期對(duì)角膜內(nèi)皮具有一定的保護(hù)作用，由于納入研究較少，且所采用的測(cè)量?jī)x器不一致會(huì)帶來(lái)誤差，該結(jié)論還需要進(jìn)一步驗(yàn)證，F(xiàn)LACS組術(shù)后角膜水腫發(fā)生率低于CUCS組，表明白內(nèi)障手術(shù)中輔助飛秒激光的使用可減少術(shù)后角膜相關(guān)并發(fā)癥，但由于存在并發(fā)癥報(bào)道不全的情況，該結(jié)論尚需更多有力的證據(jù)支持，而兩組間六角形細(xì)胞百分比和角膜內(nèi)皮細(xì)胞變異系數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與納入研究數(shù)量較少有關(guān)，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證結(jié)論。

本研究表明，飛秒激光輔助在白內(nèi)障手術(shù)中的應(yīng)用可以明顯降低白內(nèi)障超聲乳化能量并減少超聲能量作用的時(shí)間，術(shù)后早期角膜內(nèi)皮細(xì)胞丟失明顯減少，對(duì)角膜內(nèi)皮具有一定的保護(hù)作用，減少術(shù)后角膜水腫的發(fā)生，更加適用于角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)較少的患者。本研究的局限性有以下幾方面：(1)納入文獻(xiàn)多數(shù)未描述盲法和分配隱藏的具體實(shí)施方法，存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚及測(cè)量偏倚的可能性；(2)納入研究間隨訪時(shí)間的差異可能會(huì)影響測(cè)量結(jié)果；(3)納入文獻(xiàn)僅有少部分對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行了報(bào)道，對(duì)術(shù)后角膜水腫情況的研究分析可能具有一定的偏倚性；(4)兩組患者晶狀體核硬度不同可能導(dǎo)致所需超聲能量不一致，這可能影響到對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的分析。此外，目前關(guān)于FLACS和CUCS兩種手術(shù)方式對(duì)比的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)并不多，為了使研究結(jié)果更具有說(shuō)服力，尚需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶浴⒍嘀行募按髽颖九R床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究及證實(shí)。