非布司他對合并高尿酸血癥的維持性血液透析患者殘余腎功能的保護效果分析

張 寧，楊益艷，黃曉峰

（南京市浦口醫院藥劑科 江蘇 南京 210031）

慢性腎臟疾病以尿蛋白排泄增加和腎功能進行性減退為主要病理生理表現。高尿酸血癥是慢性腎臟疾病和終末期腎病發展的獨立危險因素。高尿酸血癥對腎臟功能的主要影響為誘導急、慢性尿酸性腎病和腎結石的發生。研究顯示，通過降低慢性腎臟疾病患者的尿酸水平可降低終末期腎病的發病率。非布司他和別嘌醇都是黃嘌呤氧化還原酶（xanthine oxidoreductase,XOR）的抑制劑，均可用于治療高尿酸血癥，且非布司他在降尿酸療效方面優于別嘌醇。本文選取2018 年9 月—2019 年9 月南京市浦口醫院收治的合并高尿酸血癥的維持性血液透析患者60 例，探討非布司他對合并高尿酸血癥的維持性血液透析患者殘余腎功能的保護效果?，F報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年9 月—2019 年9 月南京市浦口醫院收治的合并高尿酸血癥的維持性血液透析患者60 例，采用隨機數字表法分為非布司他組和別嘌醇組各30 例。對患者進行前瞻性追蹤，治療24 周后，再進行病情評估和療效判定。

納入標準：①符合《中國慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識》慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診斷標準；②血尿酸水平：女性≥6 mg/dL，男性≥7 mg/dlL；③患者無尿或少尿，進行規律性血透大于6 個月；④患者意識清醒。排除標準：①患有急性肝炎、慢性活動性肝炎、肝硬化等嚴重肝病者；②消化性潰瘍活動期、心肌梗死或腦梗塞史、腫瘤史者；③不能口服藥物或者無法經消化道吸收藥物者；④正在使用可能會影響尿酸代謝或排泄的藥物者；⑤在本研究納入前28 d 內使用過非布司他或別嘌醇者；⑥患者有嚴重電解質、酸堿平衡紊亂；⑦長期服用非甾體類抗炎藥物；⑧血液系統病變、藥物、腫瘤等繼發性高尿酸血癥患者。非布司他組的男性19 例，女性11 例； 平均年齡（56.17±7.22）歲； 透析齡（2.86±1.83）年；平均收縮壓（135.30±17.63）mmHg，平 均 舒 張 壓（79.30±12.83）mmHg； 血 尿 酸 水 平（7.50±0.80）mg/dL；RRF 為（4.96±1.81）mL/min；eGFR 為（10.54±0.63）mL/min/1.73 m。別嘌醇組男性16 例，女性14 例，平均年齡（55.42±8.08）歲；透析齡（2.88±1.79）年；平均收縮壓（134.80±16.94）mmHg，平 均 舒 張 壓（79.65±13.39）mmHg； 血 尿 酸 水 平（7.70±0.60）mg/dL；RRF 為（4.78±1.82）mL/min；eGFR 為（10.47±0.65）mL/min/1.73 m。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（＞0.05），具有可比性。本文所有患者均知情同意。經南京市浦口醫院倫理委員會審批（倫理審批號：2018 第<024>號）。

1.2 方法

兩組患者均接受常規治療，包括低嘌呤、低鹽、優質蛋白飲食，使用促紅細胞生長素糾正貧血、使用鈣通道阻滯劑、β 受體阻滯劑控制血壓、碳酸氫鈉糾正電解質紊亂、磷結合劑降血磷等，并給予維持性血液透析治療。在上述治療的基礎上，（1）非布司他組：給予非布司他（江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司，國藥準字H20130058）起始劑量為10 mg/d，如治療2 周不顯效（血尿酸水平仍維持在8 mg/dL 以上），則增加劑量至20 mg/d，最大治療劑量不超過40 mg/d，連續治療24 周。（2）別嘌醇組：給予別嘌醇片（上海信誼萬象藥業股份有限公司，國藥準字H31020334）100 mg/次，2 次/d，連續治療24 周。

1.3 觀察指標

（1）在基線及治療24 周后，囑患者空腹至少8 h，早晨抽取外周血，并采晨尿的中段尿，采用日立7600全自動生化分析儀和配套的試劑測量血液和尿液的尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、肌酐水平（serum creatinine, Scr）以及血尿酸水平，觀察并記錄患者24 h的尿量，根據公式計算RRF 和eGFR 值。BUN 采用尿酶法、肌酐采用氧化酶法、尿酸采用尿酸酶法進行檢測。（2）療效判定。根據文獻《原發性痛風診斷和治療指南》對患者的療效進行分析和評估。若血尿酸水平較基線下降超出25%，評為顯效；較基線下降15%～25%，評為有效；較基線下降＜15%，或呈持續惡化趨勢，評為無效。治療有效率=（顯效+有效）例數/本組總例數×100%。

1.4 統計學方法

2.結果

2.1 兩組治療后腎功能情況的比較

經過24 周的規范化治療后，非布司他組患者的血尿酸低于別嘌醇組，而RRF 和eGFR 高于別嘌醇組，差異均有統計學意義（＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血尿酸水平和RRF 指標的比較（± s）

2.2 兩組患者的治療效果比較

非布司他組患者治療總有效率為93.33%，高于別嘌醇組的60.00%，差異有統計學意義（＜0.05），見表2。

表2 兩組患者的治療效果分析[n（%）]

3.討論

當患者疾病進展為終末期腎病時，應及時給予有效的腎臟替代治療。血液透析是最常見的腎臟替代治療方法，可延長患者生存期。但血液透析患者的血清尿酸水平升高，可誘導腎小管損傷和腎內炎癥，促進慢性腎臟病進展。因此，保護血液透析患者的RRF，降低血清尿酸水平，對促進血液透析患者預后具有積極意義。

大部分的血液透析患者在透析前會接受降尿酸療法，其中應用廣泛的降尿酸藥物為別嘌醇和非布司他。基于別嘌醇的性價比較高，臨床通常將其用作一線的降尿酸藥物，其主要作用機理為通過抑制尿酸合成來降低血清尿酸水平。但由于別嘌醇的主要代謝物氧嘌呤醇主要通過腎臟清除，而腎功能不全的患者使用別嘌醇后誘發嚴重的別嘌醇過敏綜合征風險也可能增加。因而使用別嘌醇治療腎功能不全患者的高尿酸血癥時，其治療劑量可能不足，此為別嘌醇使用受限的原因之一。

2009 年非布司他經美國FDA 批準上市，其用于治療伴隨痛風急性發作的高尿酸血癥。非布司他主要在肝臟進行代謝，對于輕度至中度腎功能不全時不需要調整劑量，在治療慢性痛風伴高尿酸血癥患者，尤其是中度至重度腎功能不全患者治療中的療效確切。此外，對于合并高尿酸血癥的維持性血液透析患者，非布司他可有效降低血清尿酸水平，利于腎功能恢復，安全性較高，其原因與尿酸水平降低后，機體微炎癥狀態得到改善以及氧化應激得到緩解有關。一項在埃及進行的隨機雙盲實驗給予非布司他治療血液透析患者，每周3 次，40 mg/次，結果顯示，使用非布司他治療血液透析患者8 周后，與安慰劑組相比，非布司他組患者的血尿酸水平顯著降低，同時患者體內的炎癥因子超敏C 反應蛋白水平顯著下降，差異均有統計學意義（＜0.05）。日本研究者TSURUTA 等一項隨機對照試驗將53 例血液透析患者隨機分配到非布司他和對照組進行為期4 周的治療，結果顯示，治療結束后，與基線尿酸水平相比，非布司他組血液透析患者的尿酸水平進一步下降，而對照組的尿酸水平與基線水平相比，差異無統計學意義（＞0.05）。表明非布司他在治療血液透析患者的高尿酸血癥中療效確切。

本文結果顯示，經過24 周的規范化治療后，非布司他組患者的血尿酸低于別嘌醇組，而RRF 和eGFR 高于別嘌醇組，差異均有統計學意義（＜0.05）。非布司他組患者治療總有效率為93.33%高于別嘌醇組的60.00%，差異有統計學意義（＜0.05）。與TSURUTA 等、劉宏貴等研究結果基本一致。證實給予非布司他治療，能夠有效控制血尿酸及RRF 及eGFR 指標，可延緩患者的腎功能惡化情況。分析原因為：（1）與別嘌醇相比，非布司他可經肝臟和腎臟兩條途徑進行代謝，對于輕度和中度的腎功能不全患者，不需要降低非布司他的治療劑量，從而保證了療效。（2）非布司他大部分經肝臟代謝，對腎功能的影響變小。（3）尿酸水平下降后，全身尿酸誘導的內皮功能障礙、腎素-血管緊張素醛固酮系統激活、血管損傷、腎小管間質炎癥和腎性高血壓等均可得到進一步的改善，有助于保護RRF。

綜上所述，相較于別嘌醇，給予合并高尿酸血癥且維持血液透析患者非布司他治療24 周后，患者的血尿酸水平下降更顯著，更有利于改善RRF，值得臨床應用。