肝硬化合并輕微型肝性腦病的臨床特點以及相關影響因素分析

唐艷芳，劉旭東，王文鑫，賈 瑞，李曉燕，于 峰，畢京峰，孟繁平，王福生，福軍亮

肝性腦病（hepatic encephalopathy, HE）是肝硬化常見的嚴重并發癥之一，是由急、慢性肝功能嚴重障礙或各種門靜脈-體循環分流異常所致的，以代謝紊亂為基礎、輕重程度不同的神經精神異常綜合征[1]。輕微型肝性腦病（minimal hepatic encephalopathy, MHE）是HE的初級階段，其特征是輕度認知功能障礙、注意力缺陷及精神運動功能障礙[2]，因其病情隱匿，缺乏典型的臨床癥狀和體征，在臨床上不易被早期識別，僅能通過精細的心理智能測試或神經電生理檢測才能發現[3]。1項研究報道顯示，肝硬化患者中MHE的發生率高達50%[4]。MHE不僅會影響肝硬化患者的生活質量，同時會增加發生跌倒、交通事故及睡眠障礙的風險[5-7]。此外，在臨床隨訪中發現，MHE患者出現顯性肝性腦病（overthepatic encephalopathy,OHE）的3年累計發生率為56%[8]，再住院率升高，進而增加肝硬化患者的死亡風險[9]。因此，對MHE的早期篩查及把握其危險因素對于預測肝硬化患者的預后至關重要。本研究采用數字連接試驗-A（number connection test-A, NCT-A）對肝硬化患者進行MHE篩查，旨在了解肝硬化合并MHE患者的臨床特點，探討MHE發生的相關危險因素。

1 對象與方法

1.1 對象 選取解放軍總醫院第五醫學中心生物醫學科2019年3月—6月確診為肝硬化的住院患者87例，其中男69例，女18例，年齡25～64歲，中位年齡52.0歲。本研究方案經解放軍總醫院第五醫學中心醫學倫理委員會審核批準（批號：2016206D）。所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 納入標準 ①年齡18～64歲，性別不限；②根據病史、臨床表現、實驗室檢查、影像學資料或肝組織病理學結果明確診斷為肝硬化，肝硬化的診斷標準參考《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[10]。

1.3 排除標準 ①目前合并1～4級HE；②有精神心理或神經系統疾病者；③近2周應用催眠、鎮靜類精神藥物者；④近1月存在消化道出血、電解質紊亂者；⑤既往有門體靜脈分流手術史者；⑥伴有嚴重循環、呼吸、泌尿系統等疾病者；⑦酒精性肝硬化戒酒不滿6個月，或存在酒精戒斷癥狀者；⑧因視力障礙、聽力下降、文盲等不能順利完成測試者。

1.4 方法

1.4.1 一般資料 收集包括患者性別、年齡、文化程度、肝硬化病因、既往有無OHE史、有無合并癥、飲酒史等資料。

1.4.2 NCT-A測試 納入研究的肝硬化患者均在安靜、溫暖、光線合適的環境內進行NCT-A測試，由測試者發放NCT-A測試評分表，并向受試者詳細解釋測試規則，當確定患者完全理解后開始測試。具體方法：將隨機排列的1～25個阿拉伯數字按順序連接，如連接中出現錯誤，應立即糾正錯誤并從該處繼續往下連接，記錄受試者完成NCT-A的時間（包括改正錯誤所需的時間），完成測試所需的時間越短，表明認知功能越好。測試不允許重復進行，沒有學習效應。

1.4.3 MHE的診斷 根據《肝硬化肝性腦病診療指南》[1]，NCT-A結果以大于相應年齡段健康人測試結果的平均值加上2倍標準差為異常。本研究中，當NCT-A神經心理學測試結果為異常時，可診斷MHE，否則診斷為非MHE。NCT-A診斷標準：年齡＜35歲：用時＞34.3 s；年齡35～44歲：用時＞45.7 s；年齡45～54歲：用時＞52.8 s；年齡55～64歲：用時＞61.9 s。

1.4.4 實驗室檢查 所有患者接受NCT-A測試的24 h內完成血清生化和影像檢查，包括血氨、TBIL、ALB、ALT、AST、CHE、ALP、γ-GGT、PTA、腹部彩超。

1.5 統計學處理 采用 SPSS 20.0 軟件進行數據分析。計量資料若服從正態分布，以±s表示，組間比較采用成組t檢驗，否則以中位數（最小值，最大值）表示，用Mann-Whitney秩和檢驗。計數資料以患者例數或百分數表示，組間比較采用χ2檢驗；血氨水平與NCT-A異常程度的關系采用Spearman相關系數表示；對MHE的危險因素分析采用Logistic回歸分析（由于TBIL和DBIL均為膽紅素代謝指標，PT和PTA均為凝血指標，且它們具有極高的相關性，同時考慮到Logistic回歸分析納入因素與病例數比例應為1:10，故DBIL和PT未納入分析；年齡分組以青中年分界線45歲為界進行分組）。以P ＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 MHE的陽性檢出率 納入的87例肝硬化患者中，單純HBV感染者57例（65.5%），單純HCV感染者5例（5.7%），單純酒精性肝損害患者5例（5.7%），自身免疫性肝病患者4例（4.6%），HBV感染合并酒精性肝損害患者11例（12.6%），酒精性肝損害合并藥物性肝損害患者1例（1.1%），肝硬化原因不明患者4例（4.6%）。肝功能Child-Pugh分級 A級患者55例（63.2%），B級患者29例（33.3%），C級患者3例（3.4%）。所有患者均完成NCT-A測試，測試結果陽性者49例（56.3%），陰性者38例（43.7%），分別歸為MHE組和非MHE組。55例肝功能Child-Pugh A級患者中檢出MHE 24例（43.6%），32例Child-Pugh B&C級患者中檢出MHE 25例（78.1%）。

2.2 MHE組與非MHE組一般情況及生化指標比較 對患者既往病史、肝硬化所處階段等一般情況進行統計學分析（表1），結果顯示2組在性別、是否合并酒精性肝病方面差異均無統計學意義（P均＞0.05），MHE組年齡顯著低于非MHE組（P＜0.05）；MHE組中失代償期肝硬化患者比例、既往發生OHE的患者比例、肝功能Child-Pugh評分B&C級患者比例均顯著高于非MHE組（P均＜0.05）。MHE組的血氨水平高于非MHE組（P＜0.05）。其他生化指標方面，MHE組TBIL、ALT水平顯著高于非MHE組，而ALB、CHE、PTA水平較非MHE組顯著下降（P均＜0.05）。

表1 MHE組與非MHE組的一般資料及生化指標的比較Table 1 Comparison of general data and biochemical indexes between MHE group and non MHE group

2.3 血氨水平與NCT-A異常程度的相關性分析 在所有入組患者中，血氨水平與NCT-A延長時間呈正相關（r＝0.225，P＝0.036）；但分組后發現MHE患者血氨水平與NCT-A延長時間無相關性（r＝-0.032，P＝0.827），在非MHE患者中血氨水平與NCT-A延長時間亦無相關性（r＝-0.213，P＝0.199）。

2.4 MHE發生風險因素分析 將上述一般情況、生化指標等組間差異有統計學意義的因素進行單因素Logistic回歸分析后發現，年齡＜45歲、存在失代償期肝硬化、肝功能Child-Pugh評分B&C級、血氨和TBIL升高、CHE和PTA下降均是MHE發生的危險因素（P均＜0.05）；再將這些風險因素進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示TBIL高是發生MHE的獨立危險因素（OR: 4.636，95%CI:1.679～12.797，P＝0.003）。見表2。

表2 MHE發病的相關因素的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of related factors of MHE

3 討 論

與OHE相比，MHE由于缺乏明顯的臨床癥狀，表現隱匿，容易被臨床醫師忽視，診斷更為困難。目前心理學評分測試是臨床篩查和診斷MHE的最常用的方法，其中NCT-A是應用最為廣泛且為簡單易操作的心理學測試，可以檢測肝硬化患者的輕度精神功能障礙[11]，因此本研究采用NCT-A測試來篩查肝硬化患者中MHE。據國外研究報道，肝硬化患者中MHE的發病率從44%至74%之間不等[12-14]，造成這種差異的主要原因是診斷標準不一及來自不同的研究人群。這些高發病率表明了早期篩查的必要性及潛在價值。我國的1項多中心的橫斷面研究中以NCT-A和數字符號試驗同時陽性診斷MHE[15]，結果顯示在肝硬化患者中，MHE的總體發病率為39.9%，其中肝功能Child-Pugh A、B、C級患者MHE的發病率分別為24.8%、39.4%、56.1%。國內學者鐘碧慧等[16]單用NCT-A對肝硬化患者進行檢測，MHE的陽性檢出率為53%。本研究采用NCT-A測試對肝硬化患者的認知功能進行評估，研究結果顯示，在各期肝硬化患者中，MHE的總發病率為56.3%，與鐘碧慧等[16]的研究結果基本一致。其中Child-Pugh A級、B&C級患者MHE的發病率分別為43.6%和78.1%。不同研究中MHE發病率的差異可能與所用的檢測方法不同、樣本量大小、納入標準不同等因素有關。但總體上均提示肝硬化患者中MHE的發病率較高，特別是須于肝功能較差（Child-Pugh B&C級）的患者，更須要高度重視MHE的篩查。

目前氨中毒學說在MHE的發病機制中被廣泛認可，血氨是導致MHE發生的關鍵因素，血氨濃度在臨床上常常用于HE的診斷或指導HE的治療[17]。本研究發現MHE患者的血氨水平明顯高于非MHE患者，這與其他研究結果相吻合[18]。患者完成NCT-A所需要的時間越長，代表患者神經心理損傷越顯著，本研究將MHE患者中的血氨水平與NCT-A的延長時間進行相關性分析，發現二者之間并無相關性。臨床上也發現部分患者在沒有任何臨床癥狀的情況下也可能存在高氨血癥，因此單獨血氨水平不能作為診斷HE的可靠指標[19]。國內外也有報道認為血氨升高水平與HE嚴重程度無明顯關系[20-21]。據此可認為血氨升高對于判斷有無MHE雖然有一定的幫助，但其升高程度不能作為判斷肝硬化患者MHE嚴重程度的指標。

MHE的病理生理基礎是肝功能嚴重受損，Child-Pugh評分是臨床上最常用的評估肝功能損傷嚴重程度的指標，對肝硬化的預后具有良好的評估作用。Bale等[22]研究顯示肝功能Child-Pugh評分可獨立預測MHE的發生，Child-Pugh B&C級的患者發生MHE的風險明顯高于Child-Pugh A級患者，較高的Child-Pugh評分與MHE存在的風險高低有關。本文數據驗證了上述的研究結果，即MHE的發生率隨著Child-Pugh分級加重而增加[23-24]，并在此基礎上發現失代償期肝硬化患者MHE的發病率顯著高于代償期肝硬化患者。同時本研究的分組比較發現，MHE組中有更高比例的患者既往曾發生OHE，但多因素Logistic回歸分析提示既往曾發生OHE不是MHE發病的獨立危險因素，這不排除與研究納入的既往有OHE病史的患者較少有關。故對于失代償期肝硬化患者和既往OHE患者應警惕MHE的發生風險。

多因素回歸分析提示TBIL是發生MHE的獨立危險因素，而在HE發病機制中最為重要的血氨水平并不是MHE發生的獨立危險因素，該結論與Torres等[25]的研究結果一致。Shawcross等[26]的研究也發現肝功能Child-Pugh評分和血氨水平不是MHE發生的獨立影響因素，而炎癥標志物（白細胞計數、C反應蛋白、白介素-6及硝酸鹽/亞硝酸鹽）是反映MHE和嚴重程度的重要指標。氨基轉移酶是常用的反映肝臟炎癥的臨床指標，但是在肝硬化患者，特別是失代償期肝硬化患者，由于肝細胞損傷較重，膽紅素往往比氨基轉移酶更能有效地反應肝臟炎癥壞死的程度。本研究結果與Shawcross等[26]的研究結果在一定程度上相互印證，均提示了炎癥在判斷MHE嚴重程度中占據重要作用。但由于病例數較少，未能納入更多影響因素進行多因素分析，其他一些臨床指標的作用可能被低估。

在分組比較和單因素、多因素回歸分析均提示青年患者發生MHE風險更高。本研究比較了不同年齡組患者的各項指標，發現本研究中青年患者的凝血相關指標相較于45歲以上患者更差且有統計學意義；本研究按照52歲中位年齡進行了回歸分析，發現年齡不是MHE發生的危險因素，且按照52歲分組患者的各項生化指標差異均無統計學意義（以上詳細結果未展示）。這提示影響MHE發生的關鍵因素仍然是肝臟功能本身，而年齡成為獨立危險因素則不排除受到選擇偏倚的影響；且按照45歲進行回歸分析的P值較接近0.05。故MHE受年齡因素的影響值得進一步探討。

本研究仍然存在一些不足，首先，單中心研究的樣本量有限，無法排除抽樣誤差的影響；其次，由于考慮到過多、過于復雜的測試可能會加重患者疲勞感和思想負擔，僅以NCT-A一種神經心理學方法進行測試，可能會對判斷是否存在MHE的準確性產生影響。今后仍須要進行多中心、更大大樣本量的研究以增加數據的客觀性和準確性。

綜上所述，本研究結果提示，肝硬化患者中MHE的發病率較高，特別是對于失代償期肝硬化和TBIL水平的患者，更應高度重視并進行MHE的常規篩查，以便及早干預，從而延緩患者病情進展、改善生活質量、降低不良事件的發生風險。