1739例艾滋病合并真菌感染患者使用國產兩性霉素B發生藥品不良反應的情況分析

言彩鋒，鄧國昌，謝志滿

真菌感染是AIDS常見的機會性感染，臨床針對該疾病治療常用的藥物是兩性霉素B（amphotericin B, AmB）、AmB脂質體、伏立康唑、卡泊芬凈等。除國產AmB外，其他藥物均較昂貴，而AIDS患者一般經濟狀況不佳，因此治療AIDS合并真菌感染時，國產AmB有較高的臨床價值[1]。AmB在治療過程中引發多種藥品不良反應（adverse drug reaction, ADR），影響其在臨床的使用。我院對1739例AIDS合并真菌感染者使用國產AmB抗真菌治療過程中，121例發生ADR，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取南寧市第四人民醫院2017年10月1日—2021年6月30日期間收治的1739例AIDS合并真菌感染者作為研究對象。納入標準：①HIV抗體陽性；②合并馬爾尼菲藍狀菌或新型隱球菌或侵襲性真菌感染；③同意使用國產AmB。排除標準：不同意使用國產AmB或有使用國產AmB禁忌癥者。本研究獲得了患者及其家屬的書面知情同意及南寧市第四人民醫院倫理委員會的批準。

1.2 藥品及使用 注射用國產AmB凍干粉劑（華北制藥股份有限公司生產，每支25 mg，批號：FDLD160701、FFLD170202、FDLD181201、FELD000601等）。使用方法：第1d給予該藥5 mg靜脈滴注，之后每天加5 mg，加入5%葡萄糖注射液500 ml中避光靜脈滴注，維持6～8 h；輸注前給予地塞米松5 mg靜脈推注，防止過敏、發熱、寒戰等全身反應。用藥劑量：馬尼菲藍狀菌病、深部真菌感染用0.5 mg/kg/d，用藥時間7～10 d，若癥狀有明顯好轉，之后改用伊曲康唑治療；新型隱球菌性腦炎0.7 mg/kg/d，一般用藥2周，特殊延長4～6周或更長（根據臨床癥狀及實驗室檢查結果明顯好轉后改用氟康唑治療），治療無效或效果欠佳或不能耐受其ADR則改用其他方案用藥。輸注AmB時囑患者多飲水，在心功能允許的情況下輸液量＞2000 ml/d，予小劑量碳酸氫鈉口服以增強本品的排泄。

1.3 醫院層面措施 鼓勵臨床醫生積極上報ADR，AIDS診斷均符合2021年中華醫學會感染病學分會艾滋病丙型肝炎學組和中國疾病預防控制中心制訂的《艾滋病診療指南（第四版）》[2]中的診斷標準。

1.4 ADR嚴重程度判定[3]ADR嚴重程度分為嚴重ADR、新的ADR、一般ADR。嚴重ADR是指因使用藥品引起以下損害情形之一的反應：①導致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；⑤導致住院或者住院時間延長；⑥導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的。新的ADR指藥品說明書中未載明的不良反應。一般ADR指除了嚴重的和新的ADR外所有的ADR。

1.5 ADR結局評判[4]分為痊愈、好轉、未好轉、不詳。評判標準如下，痊愈：ADR徹底消失；好轉：ADR明顯改善；未好轉：ADR未改善；不詳：產生ADR后未復查相關實驗室檢查,或患者自動出院。干預有效率=（痊愈+好轉）/121。

1.6 統計學處理 用SPSS 20.0軟件分析數據，呈正態分布的計量資料以±s表示，非正態分布用中位數描述，計數資料組間差異采用四格表卡方檢驗；等級資料比較用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料 2017年10月—2021年6月，我院共有1739例AIDS患者使用國產AmB治療真菌感染，其中男性1366例（78.55%），女性373例（21.45%），年齡12～78歲。病種為:馬爾尼菲藍狀菌病729例（41.92%）， 新型隱球菌性腦炎或肺炎277例（15.93%），侵襲性真菌感染733例（42.15%）。使用國產AmB治療AIDS合并真菌感染過程中121例患者發生ADR，發生率為6.96%。這些患者使用AmB原因是合并馬尼菲藍狀菌病61例、新型隱球菌性腦炎16例、真菌性肺炎17例、其他侵襲性真菌感染27例，患者除上述真菌感染外還合并2～8種其他機會性感染。121例患者中，男108例（89.26%），女13例（10.74%），年齡為20～78歲，中位年齡為44.0歲，體質量為29～83 kg，中位數為50 kg；CD4+T淋巴細胞1 ～ 282 個 /μl ，中位數 15 個 /μl。

2.2 ADR類型及干預 ADR類型有腎功能異常、低鉀血癥、肝功能異常、白細胞減少、惡心、嘔吐、藥物熱、皮疹、貧血、乏力、眩暈、血小板減少、骨髓抑制等。ADR中，腎功能異常、低鉀血癥、肝功能異常分別占30.00%、24.38%、12.50%。干預措施一般為對癥支持治療，根據ADR嚴重程度，采取繼續使用AmB、減量或停用AmB，必要時更換為伊曲康唑等唑類抗真菌藥物治療。見表1。

表1 患者發生ADR類型及干預措施Table 1 Types of ADR in patients and intervention measures

2.3 發生ADR后予積極干預后的結果 ADR經過干預后，患者痊愈29例（23.97%）,好轉75例（61.98%），未好轉5例（4.13%），不詳12例（9.92%），干預有效共計104例，干預有效率為85.95%（104/121）。

2.4 發生嚴重ADR的情況 121例ADR中，發生嚴重ADR者35例，ADR類型為藥物熱、血小板減少、腎功能異常、貧血、骨髓抑制、肝功能異常、低血鉀。后果主要是導致住院時間延長，無死亡病例。見表2。

表2 患者發生嚴重ADR情況Table 2 The occurrence of severe ADR

2.5 不同性別發生ADR情況 1739例患者使用國產AmB治療AIDS合并真菌感染，121例發生ADR，發生率為6.96%，嚴重ADR 35例，發生率為2.01%。1366例男者中，發生ADR 108例，其中嚴重ADR 32例，一般ADR 76例；男性ADR發生率為7.91%，嚴重ADR發生率為2.34%。373例女性患者中，13例發生ADR，其中嚴重ADR 3例，一般ADR 10例；女性ADR發生率為3.49%，嚴重ADR發生率0.84%。統計分析顯示，男性ADR發生率高于女性（Z=2.984，P=0.003），見表3；但男女嚴重ADR發生率差異無統計學意義（χ2=3.516，P=0.061）

表3 男女患者發生ADR情況（例）Table 3 The occurrence of ADR in male and female patients (cases)

3 討 論

AIDS患者免疫功能存在比較嚴重的破壞，容易造成各種機會性感染，真菌感染是AIDS患者嚴重并發癥之一。廣西地處亞熱帶地區，AIDS患者常見的真菌感染為馬尼非藍狀菌、新型隱球菌、念珠菌等。AmB為多烯類抗真菌藥物，不經過細胞色素P450同工酶代謝[5]，通過與真菌細胞膜上的麥角固醇結合，形成貫通細胞膜的離子通道，使得胞內鉀離子等外流，將真菌正常代謝破壞，從而引起真菌死亡。其抗真菌活性強且抗菌譜廣泛，在AIDS合并真菌感染的治療過程中獲得較好療效。馬尼菲藍狀菌病、新型隱球菌性腦膜炎都是首選抗真菌藥物治療，該藥物與哺乳類細胞膜固醇結合，這可能是其對動物和人類具有毒性的原因[6]。臨床使用中存在多種不良反應，而使其應用受到限制。

本研究結果顯示，使用國產AmB男性ADR發生率為7.91%，女性ADR發生率為3.49%，男性發生率高于女性，對此原因不是很明確，可能女性AmB輕度的不良反應耐受性更強。嚴重不良反應35例，男性嚴重ADR發生率為2.34%，女性嚴重ADR發生率為0.84%，但差異無統計學意義。121例患者ADR類型報告中，腎功能異常、低鉀血癥、肝功能異常約占66.88%。肝損傷可能與AmB和細胞膜親和力高、肝組織中濃度高有關[7]，腎功能損害其機制可能是長期應用AmB引起腎血管收縮，導致腎缺血性損傷、遠端小管膜內孔隙形成，使腎血流量減少[8]，低血鉀大多因為腎小管酸中毒，而腎小管酸中毒使K+排泄增多引起低血鉀，提示臨床上要加強檢測肝腎功能及電解質的檢測，及時處理，盡可能避免嚴重ADR的產生；其余ADR為惡心、嘔吐、眩暈、貧血、血小板減少、骨髓抑制、藥物熱、皮疹、白細胞減少等，共為160例次，比上報病例的例數多。主要因為有些患者在治療過程中同時或先后出現2種或2種以上ADR類型。

本研究使用AmB后ADR發生率比文獻報道的30%～70%明顯偏低[9-13]，可能與如下因素有關：①本研究中，使用AmB患者中AIDS合并馬尼菲藍狀菌病占了大部分，且多為重癥病例，馬尼菲藍狀菌病會導致患者出現肝、腎、電解質、血常規異常，用藥后如發生輕度的ADR臨床醫生不容易判斷是否是AmB引起；②本研究患者多是AIDS晚期患者，機會性感染合并癥較多，入院時病情較重，有多種不適，可能掩蓋了部分輕度的ADR；③合并癥多導致用藥也多，臨床醫生分不清是那種藥物的ADR；有研究表明ADR與AmB劑量有關[14]，本研究中因病種的原因使用AmB的劑量偏?。?.5～0.7 mg/kg），用AmB時間短，發生ADR也偏少；④臨床醫生工作較忙，可能有漏報的情況；⑤自身免疫力低下的人群，ADR可能會不明顯，有文獻報道AIDS患者使用AmB引起的炎癥反應不明顯[15]；⑥不同廠家生產的AmB的毒性也有差異。本研究使用AmB后ADR發生率遠比楊林萍等[16]報道的高（2%）。

本研究發生嚴重ADR類型是藥物熱、血小板減少、腎功能異常、貧血、骨髓抑制、肝功能異常、低血鉀，發生的時間在用藥后的2～22 d，大部分發生用藥后10 d以內，導致不良結果主要是住院時間延長，無死亡病例。其中1例用AmB 3 d就出現嚴重的血小板減少，提示臨床常規使用AmB通常每周至少2次血常規、血生化，1～2周檢測肝功能1次，發現ADR在積極干預同時還需要增加監測頻次，本研究干預有效率高達85.95%，提示積極干預可明顯減少嚴重ADR的發生。國產AmB發生ADR的類型多，但發生機制仍不十分明確，例如在危重癥患者中，肝功能異常是否是由抗真菌藥物引起的，還是由于這些原發病引起的，并不是很清楚，值得我們進一步研究?？傊?，使用國產AmB發生的ADR一般是可以預見和預防的，只要在用藥過程中，注意監測，醫護人員要掌握AmB治療AIDS合并真菌感染產生ADR應急處理方法，及時發現，盡早干預,國產AmB在AIDS合并真菌感染患者中仍具有良好的安全性及使用價值。