前列腺癌研究進展與展望報告發布

文圖/《中國醫藥科學》 潘 鋒

前列腺癌是指發生在前列腺的上皮性惡性腫瘤。按世界衛生組織2018年統計，在世界范圍內，前列腺癌發病率在男性所有惡性腫瘤中位居第二。中國抗癌協會泌尿男生殖系腫瘤專業委員會日前發布《中國惡性腫瘤學科發展報告（2021）——前列腺癌研究進展篇》（簡稱“進展報告”）和《中國惡性腫瘤學科發展報告（2021）——前列腺癌未來展望篇》（簡稱“展望報告”）。針對我國前列腺癌的疾病特點，學科發展報告除將一部分篇幅用于局限性前列腺癌的診療以外，將更多篇幅用于晚期、去勢抵抗期的診療，包括新型內分泌治療、化療、靶向治療、核素治療等。在未來發展方向上關注了人工智能的應用前景、PSMA診療前景和新興靶點的藥物治療應用，多學科會診模式下的個體化、精準治療方式為前列腺癌指明了未來治療的方向。

擔任進展報告和展望報告的主編是復旦大學附屬腫瘤醫院葉定偉教授，副主編是廈門大學附屬第一醫院邢金春教授、湖北省腫瘤醫院魏少忠教授、廣州軍區武漢總醫院潘鐵軍教授和四川大學華西醫院魏強教授。編委包括山東省腫瘤醫院邊家盛教授、復旦大學附屬腫瘤醫院戴波、遼寧省腫瘤醫院付成教授、河南省腫瘤醫院何朝宏教授、復旦大學附屬華山醫院姜浩文教授、浙江大學附屬第一醫院金百冶教授、四川省腫瘤醫院廖洪教授、天津泌尿研究所牛遠杰教授、江西省腫瘤醫院涂新華教授、復旦大學附屬腫瘤醫院王弘愷教授、江蘇省人民醫院王增軍教授、北部戰區總醫院（原沈陽軍區總醫院）謝曉冬教授和浙江省腫瘤醫院朱紹興教授等13位專家學者。

報告副主編、廈門大學附屬第一醫院邢金春教授出席學術論壇

穿刺活檢及病理檢測是金標準

來自進展報告的數據顯示，我國前列腺癌的發病率遠遠低于歐美國家，但近年來呈現上升趨勢，且增長比歐美發達國家更為迅速。據估計，2015年我國前列腺癌新發病例有60 300例，死亡病例約26 600例。我國的前列腺癌新發病例中在確診時僅30%為臨床局限型患者，余者均為局部晚期或遠處轉移的患者，這些患者無法接受根治性治療，預后較差。

進展報告認為，前列腺特異抗原（PSA）的檢測是便捷、快速、有效的前列腺腫瘤篩查手段。在西方國家廣泛開展相關篩查，由此減少了高危或者轉移性前列腺癌的發生，美國前列腺癌患者五年生存率高達98%，PSA的檢測功不可沒。近幾年，國內大城市的中老年群體常規體檢均納入血PSA檢測項目，就醫便捷性和可及性較高，因此相關大城市前列腺癌特別是早中期腫瘤發生率相比全國平均水平有顯著提高。與此同時，由城市大型三甲醫院牽頭，聯合當地衛健委或者醫聯體單位開展PSA篩查活動，能較大限度地整合醫療資源，有助前列腺癌的早診早治，減少醫療負擔，值得國內各省份推廣。

進展報告強調，前列腺穿刺活檢及病理檢測是前列腺癌診斷的金標準。伴隨著前列腺多參數磁共振的運用，結合磁共振與直腸超聲前列腺圖像融合技術的前列腺癌靶向穿刺活檢在各大醫院廣泛開展，大幅提高前列腺癌的檢測陽性率。PRECISION研究、MRI-FIRST研究以及4M研究等多項研究均提示，前列腺靶向穿刺能提高臨床有意義前列腺癌的檢出率，減少臨床無意義的低危前列腺癌的檢出率。一項納入2732名前列腺多參數磁共振男性患者，比較系統穿刺術、靶向穿刺術、聯合穿刺術這三種穿刺模式，結果顯示三種穿刺模式中，聯合穿刺出現病理升級情況的患者比例顯著降低，為14.4%，明顯優于系統穿刺的41.6%和單純靶向穿刺的30.9%，因此，目前前列腺精準穿刺更趨向于系統穿刺聯合靶向穿刺。

此外，另一項前瞻性研究探討了靶向穿刺活檢針數，共納入101例至少有一處病灶PI-RADS評分≥3分的患者，評估其每增加一個靶向穿刺針數的累積癌癥檢出率，結果顯示相比于靶向穿刺一針或兩針，可疑病灶穿刺3針，能提高穿刺陽性率，但如果超過3針并不能更進一步提高腫瘤檢出率。另有研究表明，人工智能在活檢組織Gleason評分判斷上具有更高的效率，能更準確地進行Gleason判別，人工智能應用于前列腺癌診斷具有良好的前景。

前列腺癌最新藥物治療進展

進展報告介紹，2021ASCOGU發布的一項對于前列腺癌新輔助治療的研究提示，對于有選擇的患者使用短療程（6個月新輔助+手術）綜合治療可實現較好的無復發率。研究者匯總分析了三個前列腺癌新輔助內分泌治療的臨床研究，都在常規內分泌治療基礎上加用了最新的藥物，分別是阿比特龍、恩扎盧胺、阿比特龍+恩扎盧胺，研究的主要終點包括新輔助治療后腫瘤完全緩解或者微小殘留的概率，以及出現這種情況后患者的生化復發率。結果顯示，通過新輔助強力內分泌治療，腫瘤完全緩解（pCR）的概率是9.4%。微小殘留的概率是21.4%，約1/5。切緣陽性率是12.8%。之后的隨訪發現，如果是病理達到微小殘留的患者，3年無復發率為95.2%，如果沒有達到則復發率為48.7%。考慮到這些患者術后往往不采用其他輔助治療方案，這樣的隨訪結果提示，新輔助強力內分泌治療聯合手術的模式可能使得20%的前列腺癌達到“治愈”。

在轉移性激素敏感性前列腺癌的藥物治療進展方面，進展報告介紹TITAN研究顯示，阿帕他胺聯合ADT可有效延長轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的總生存（overall survival, OS）率，2021年ASCO大會公布了TITAN研究的最終療效和安全性結果。該研究共納入1052例患者，按1∶1比例隨機分配接受阿帕他胺+ADT組或安慰劑+ADT組。阿帕他胺+ADT組和安慰劑+ADT組患者中位治療持續時間分別為39.3個月和20.2個月，阿帕他胺可顯著改善轉移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）患者的OS，死亡風險降低35%。

進展報告介紹了非轉移性去勢抵抗性前列腺癌的藥物治療進展。阿帕他胺是新型第二代雄激素受體拮抗劑，SPARTAN研究顯示接受ADT+阿帕他胺治療后，可顯著延長非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的無轉移生存期（MFS），為40.5個月對16.2個月。

在新型雄激素受體阻斷劑治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的進展方面，進展報告介紹，ACIS研究對阿比特龍與新型雄激素受體拮抗劑阿帕他胺的聯合應用效果進行了探索，將未經化療的982例轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者分為阿帕他胺+阿比特龍+潑尼松組與阿比特龍+潑尼松組，主要研究終點為無影像學進展生存時間（rPFS）。結果顯示：阿帕他胺+阿比特龍+潑尼松組患者中位rPFS延長了7.4個月，為24.0個月對16.6個月；在次要研究終點中，阿帕他胺+阿比特龍+潑尼松組患者中位OS有延長趨勢，但無統計學意義，為36.2個月對33.7個月。對結果進行分層分析結果顯示，年齡> 75歲、有內臟轉移、病理腺腔型、AR表達活性高等4個因素在阿帕他胺+阿比特龍+潑尼松組的生存獲益更大。

前列腺癌放射治療進展

進展報告介紹了高危局限期激素敏感性前列腺癌的放療進展。POP-RT研究是一項Ⅲ期、單中心、隨機對照試驗，旨在對比高危和極高危前列腺癌患者僅行前列腺放療或行全盆腔放療對預后的影響。這項研究納入淋巴結陰性的前列腺癌患者，按照1∶1隨機分配至僅前列腺放療組（prostate-only radiotherapy，PORT），劑 量 為68 Gy/25；或全盆腔放療組（whole-pelvic radiotherapy, WPRT），劑 量為前列腺68 Gy/25，盆腔淋巴結包括髂總50 Gy/25。主要研究終點為5年無生化復發生存（biochemical failure-free survival，BFFS），次要終點為無瘤生存（disease-free survival，DFS）和 OS。結果顯示：WPRT組患者5年BFFS更具優勢，為95.0%，而PORT組患者5年BFFS為81.2%。WPRT組患者也顯示出較好的5年DFS，為89.5%對77.2%，但兩組患者的OS比較無統計學意義。此項研究結果提示，預防性盆腔放射治療高危型局部晚期前列腺癌可改善患者的BFFS和DFS。

在有關放射性核素治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌進展方面，進展報告介紹，177Lu-PSMA-617是一種放射性配體，是繼鐳-223后新的核素治療方法。VISION研究是一項隨機、開放、前瞻性、國際多中心研究，旨在評估177Lu-PSMA-617聯合SOC對比SOC的療效和安全性。該研究入組了831例接受過化療和內分泌治療且PSMAPET掃描陽性的mCRPC患者，按照2∶1隨機分配至177Lu-PSMA-617+SOC組和SOC組。主要研究終點為rPFS和OS。177Lu-PSMA-617聯 合SOC組的rPFS和OS分別為8.7個月和15.3個月，而對照組的rPFS和OS僅為3.4個月和11.3個月，提示177Lu-PSMA-617可顯著延長患者生存。在安全性方面，177Lu-PSMA-617+SOC組患者的嚴重不良事件率略高一些，為52.7%對38.0%，但患者總體耐受性良好。

前列腺癌治療新探索

進展報告介紹了前列腺癌治療新靶點探索、新藥研發及靶向治療進展。鉑類方案化療在mCRPC總人群中無明顯優勢，但最近的一項研究發現攜帶DNA損 傷修 復基 因（DNA damage repair，DDR）突變的患者對鉑類化療似乎有更好的療效。在紫杉醇治療失敗且未接受過PARP抑制劑治療的患者中，攜帶DDR突變的16例患者中有50%獲得PSA50應答，中位治療時間為3.0個月；未攜帶DDR突變的40例患者中，僅有5例達到PSA50應答，中位治療時間為1.6個月；雖然中位OS時間無明顯差異，但該研究提示DDR基因狀態可以作為預測療效的潛在生物標志物。

在有關PARP抑制劑治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌研究進展方面，進展報告介紹，PROfound是一項前瞻性、隨機對照Ⅲ期臨床試驗，在新型內分泌治療失敗（恩扎盧胺或阿比特龍）且攜帶基因突變的mCRPC患者中對比奧拉帕利與新型內分泌藥物的療效。2021ASCOGU進一步報道了奧拉帕利在循環腫瘤DNA（ct-DNA）檢出攜帶BRCA1、BRCA2或ATM突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中的療效。結果表明，ct-DNA對于去勢抵抗性前列腺癌患者來說是一種可行的檢測方案，很大程度上有一致性的結果。與通過腫瘤組織檢測確定的ITT人群相比，ct-DNA檢出的BRCA1/2或ATM突變陽性患者表現出一致的rPFS改善，這表明使用ct-DNA可能可以鑒別出能從奧拉帕利治療中獲益的攜帶BRCA1/2或ATM突變的患者。此外，通過全外顯子組和低通全基因組測序等方法對TOPARP-B研究入組患者突變基因的分子特征和療效關系進行分析后發現，胚系和體系BRCA突變患者對奧拉帕利的療效獲益總體相似，其中BRCA2純合缺失患者療效更好。PALB2雙等位基因缺失和ATM IHC表達缺失與臨床獲益相關；同時研究發現RAD51焦點缺失和BRCA、PALB2基因雙等位突變相關，可以作為評估mCRPC患者同源重組修復（HRR）功能的生物標志物。

期待更多新療法應用于臨床

報告編委、四川省腫瘤醫院廖洪教授做學術報告

在展望報告部分介紹了PSMA靶向的前列腺癌新療法，展望報告認為PSMA標記的核素治療以及PSMA-PET影像檢查在前列腺癌治療中頗具前景。PSMA-PET和FDG-PET在 預 測177Lu-PSMA-617（LuPSMA）對比卡巴他賽治療多西他賽治療失敗后的mCRPC研究中具有很好的價值，該研究打通了影像學層面到病理層面到治療層面的橋梁，具有很好的示范作用。雖然該藥物受限于PSMA的差異表達，不同患者間的腫瘤異質性和同一患者不同病灶間的腫瘤的異質性以及PSMA受到AR調 控，在ADT治 療 期 間表達存在動態變化，晚期患者因去分化導致的PSMA失表達等，但鑒于LuPSMA的特殊性以及PSMA-PET的可觀察性，LuPSMA聯合其他藥物如PARP抑制劑和PD-1的治療正在進行當中。包括LuPARP、LuPIN（Lu PSMA 617+NOX66放療增敏劑）、PRINCE和NCT03805594：177Lu-PSMA-617聯合帕博麗珠單抗、帕博麗珠單抗等。另外，除了177Lu，161Tb和225Ac等 同位素治療也在研究當中，未來針對PSMA的示蹤劑、偶聯藥物和患者評價體系會形成全產業鏈的開發和應用，有望為部分PSMA表達的患者帶來新的治療方法和更好的預后。

展望報告介紹，除PSMA以外近年來涌現出了一批前列腺癌的治療新靶點，其特點在于既可以通過不同方法來量化表 達（如PET-CT、免 疫 組 化、循環腫瘤細胞），也可以作為治療的靶點，包括PSCA、KLK2、STEAP-1和NEPC相 關 的 一 些靶 點 如DLL3等。以PSCA為靶點的CAR-T治療研究正在開展；KLK2 CAR-T的Ⅰ期臨床研究也在進行，針對STEAP-1靶點的ADCC治療研究包括NCT04221542和DSTP3086S；DLL3是NEPC的治療靶點，其藥物Rova-T在一期臨床試驗NCT02709889中取得了成功；CEACAM5也是NEPC的靶點。新靶點目前的不足之處在于靶點本身毒性和脫靶毒性、腫瘤異質性和抗原逃逸等，因此如何最大化地提高這些新“武器”在mCRPC治療中的作用是未來研究的又一大熱點。這些新靶點不但將帶來治療藥物的更快開發，也將帶來與藥物療效預測相關的檢測方法的改進，為更精準地篩選前列腺癌患者和后續治療提供更多的選擇。

未來研究熱點

展望報告強調，內分泌治療一直是轉移性前列腺癌治療的基石。針對二代雄激素受體（AR）的治療不斷地迭代，新型抗雄藥物已經經歷過改良，包括阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕他胺、達羅他胺等，此外，核素治療如鐳-223和針對PSMA標記的核素治療如177Lu也表現出了不錯的療效。近年來新的前列腺癌治療思路還包括PARP抑制劑，針對PD-1、PD-L1的免疫治療，新型免疫治療CAR-T療法，ADCC療法等，這些新方法和傳統內分泌治療的排列組合、序貫順序都是未來研究的熱點，如何選擇患者、提高療效、降低毒副反應都是這些新方法在不遠的將來需要回答的問題。由于我國初診轉移性前列腺癌較歐美國家多，病例資源豐富，我國針對這一類型的研究更易推動，藥物研發后也具有更大的市場，隨著這些研究成果的不斷公布，我國轉移性前列腺癌治療將打開新的局面。

在前列腺局部治療方面，展望報告介紹，前列腺局部治療主要包括的方法有高能聚焦超聲（HIFU），冷凍、不可逆電穿孔技術（IRE）和近距離放療等，這些治療方法通過不同的作用機制殺滅目標范圍內的腫瘤細胞，不同技術具有各自的優缺點，但總體來講具有創傷小、保留更多功能、適用于更多治療場景等優勢。隨著這些技術的引進和推廣，以及我國部分器械制造廠商的模仿和改進，近年來我國泌尿外科對這些技術的應用呈上升趨勢。雖然國際上針對早期中低危前列腺癌的局部治療與主動監測（AS）沒有體現出總生存的差異，但針對手術、放療后局部復發、高齡高危、寡轉移、寡復發等復雜應用場景，局部治療還是可選擇的治療手段，具備積極的意義和研究價值，由于我國前列腺癌篩查尚未如歐美般普及，初發病例復雜度更高，未來前列腺癌的局部治療在我國仍具有更大的應用空間。

在有關前列腺癌基因檢測方面，進展報告認為，由于高危前列腺癌和局部晚期、轉移性前列腺癌在我國的發生率更高，我國前列腺癌特異性死亡人數和歐美國家接近，因此前列腺癌基因檢測領域在我國具有巨大的空間和市場。隨著前期基因檢測的人數增加，前列腺癌的分子表型和突變譜以及我國前列腺癌的基因特點逐步為人所知，部分具有精準醫學背景的臨床試驗將指導臨床更好地利用基因檢測技術來治療疾病和判斷預后。進展報告認為，我國和歐美人群的前列腺癌疾病譜除了前列腺癌篩查普及率和生活方式，是否存在獨特的遺傳背景，臨床實踐和指南制訂應該有所區別，也可以通過基因檢測的進一步普及來解決和推動，需要更多地在基因檢測基礎上進行轉化研究以制訂針對國人的個體化治療策略。同時，基因檢測技術的規范化、基因檢測報告解讀的專業化、基因檢測成本的降低和價格下調都將在未來幾年發生。

人工智能在前列腺癌影像和病理領域均有一定的研究，目前新研究層出不窮。進展報告舉例介紹說，如通過人工智能識別病理切片中前列腺癌區域及其惡性程度，利用人工智能通過MRI影像預測前列腺癌的預后，甚至利用人工智能預測HRR突變等。人工智能同樣可輔助前列腺癌治療策略的制訂以及幫助醫生綜合這些信息制訂更準確地預后評估系統，相對于傳統的由人主導的診斷以及治療，人工智能在客觀性、效率以及性價比上可能更具優勢。

隨著更多的臨床研究的副產品如臨床病理資料、影像資料，數字化的病理HE切片被公開和研究，人工智能將不斷地迭代，從而提高預測精準度和可重復性。得益于互聯網研究帶動了人才的培養，人工智能的人才在前列腺癌診療領域的研究將帶來更多突破，未來幾年該領域將成為研究的熱點，更多的應用場景將能看到人工智能的介入，并改變前列腺癌的診療模式。

報告編寫組全體專家認為，內分泌治療是前列腺癌的傳統治療方式，其在前列腺癌的早期和晚期治療中均占據重要地位。隨著新型內分泌治療的發展，前列腺癌的疾病控制及長期生存均得到了有效提升。除內分泌治療之外，靶向治療、核素治療、免疫治療等不同作用機制的治療方法在前列腺癌的治療中同樣大放異彩。在未來，我們期待更多新的治療靶點的藥物應用于臨床，同樣期望人工智能等新技術可以應用于前列腺癌的診療當中。（封面圖為報告編委、江西省腫瘤醫院涂新華教授）