雷公藤多苷片聯合SGLTs抑制劑治療糖尿病腎病患者的效果

孫智梅 劉 妍

湖北省潛江市中心醫院腎內科，湖北潛江 433100

糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，因血液中葡萄糖水平長期處于高水平，導致微血管病變，造成腎臟血管壓力升高，從而導致糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN），糖尿病的病程越長，對腎臟損傷越嚴重，因此DN防治的關鍵是早期對其進行有效干預。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）是一種低親和力的轉運蛋白，表達于腎近曲小管，主要作用是對葡萄糖進行轉運，完成腎臟對葡萄糖的重吸收[1]。故臨床常應用SGLT2抑制劑對DN進行治療，通過阻斷近端腎小管對鈉和葡萄糖的重吸收，增加尿鈉和尿糖排泄，從而降低機體血糖的水平，減少腎小管間質損傷[2]。但糖尿病患者機體常處于微炎癥狀態，炎癥因子可損傷腎小管內壁，加重腎小管病變，而SGLT2抑制劑對此改善作用較小，不利于腎功能恢復，致使治療效果欠佳[3]。中醫診療中，該病屬“脾腎氣虛，血瘀”之癥，主要因糖尿病日久致臟腑氣血陰陽不足，而使臟腑功能受損，治療應以益氣養陰、化濕祛瘀、活血利水為主。雷公藤多苷（tripterygium wilfordii polycoside，TWP）為中藥雷公藤提取物，具有祛風解毒、除濕消腫、抗炎等多重作用，聯合SGLT2抑制劑應用于DN患者可能會改善機體炎癥，減少腎損傷[4]。基于此，本研究探討TWP片聯合SGLT2抑制劑治療DN患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準（2022LW001），選擇潛江市中心醫院腎內科2019年8月至2021年7月收治的98例DN患者為研究對象，納入標準：①40≤年齡<80歲；②凝血功能正常；③血糖處于穩定時期；④Mogensen分期為蛋白尿期[5]；⑤患者及家屬簽訂知情同意書。排除標準：①原發性或其他疾病引發的繼發性腎病；②對本研究治療藥物過敏者；③合并全身感染者。診斷標準：嚴格按照《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》[6]中DN診斷標準及中醫符合《糖尿病腎臟疾病中醫診療標準》[7]中DN“本證：脾腎氣虛；標癥：血瘀”診斷標準。根據隨機數表法分為對照組和觀察組，各49例。對 照 組 男28例，女21例；年 齡53～76歲，平均（64.23±6.71）歲；糖尿病病程4～9年，平均（6.6 4±2.1 1）年；收縮壓1 2 5～1 7 0 m m H g（1 mmHg=0.133 kPa），平均（148.11±12.24）mmHg，舒張 壓70～100 mmHg，平 均（84.21±9.06）mmHg。觀察組男31例，女18例；年齡54～74歲，平均（64.18±6.82）歲；糖尿病病程5～10年，平均（7.53±2.16）年；收縮壓123～168 mmHg，平均（147.05±11.31）mmHg，舒張壓72～103 mmHg，平均（85.31±9.12）mmHg。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P> 0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均給予控糖藥物，并進食低糖、低蛋白食物，并服用降血脂、降血壓等藥物常規治療。對照組：給予SGLT2抑制劑（Astra Zeneca Pharmaceuticals LP，國藥準字 H20170120，規格：5 mg/片）治療，清晨服藥，起始藥量為5 mg/d，此后可根據情況將藥量增加為10 mg/d，連續服用3個月。觀察組：在對照組基礎增加TWP片（湖南千金協力藥業有限公司，國藥準字 Z43020138，規格：10 mg/片）治療，20 mg/次，3次/d，于餐前服用。兩組均觀察3個月。

1.3 觀察指標及評價標準

臨床療效。①顯效：經治療后患者臨床水腫等癥狀消失，生命體征穩定，24 h尿蛋白水平降低1/2以上；②有效：治療后患者臨床癥狀基本消失，生命體征基本穩定，24 h尿蛋白水平降低不到1/2；③無效：治療后患者臨床癥狀未改善，生命體征紊亂，各指標未達到標準，甚至加重。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

腎功能指標。治療前、后，抽取患者空腹靜脈血5 ml，DD-5M離心機（濟南來寶醫療器械有限公司）分離得血清，采用放射免疫法測定24 h尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、血肌酐（serum creatinine，Scr）水平。試劑盒購自北京福瑞澤，操作流程按說明書進行。

炎癥指標。治療前、后，同上分離血清，采用JC-1086A酶標分析儀（青島聚創環保集團有限公司）及配套試劑盒，行ELISA測定腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。

血清免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）水平。治療前、后，同上分離血清，采用BS280 全自動生化分析儀（深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）測定IgA、IgG水平。

不良反應情況。觀察并記錄治療期間乏力、頭暈及胃腸道反應等發生情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0統計學軟件進行統計學分析，計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率為81.63%，高于對照組的59.18%，差異有統計學意義（P< 0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者腎功能指標比較

治療前，兩組患者Scr和UAER水平比較，差異無統計學意義（P> 0.05）；治療后，觀察組Scr水平高于對照組，UAER水平低于對照組，差異有統計學意義（P< 0.05）。見表2。

表2 兩組患者腎功能指標比較（x ± s）

2.3 兩組患者炎癥指標、血清Ig水平比較

治療前，兩組患者TNF-α、IL-6、IgG和IgA水平比較，差異無統計學意義（P> 0.05）；治療后，觀察組TNF-α、IL-6水平低于對照組，IgA、IgG水平高于對照組，差異有統計學意義（P< 0.05）。見表3。

表3 兩組患者炎癥指標、血清Ig水平比較（x ± s）

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P> 0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

DN是糖尿病慢性微血管并發癥，主要表現為慢性高血糖和蛋白尿，隨著蛋白尿排泄的增加腎損傷可逐漸加重，促使DN的進一步發展，故應早期進行干預治療。臨床針對該疾病主要予以控制血糖、飲食及輔以SGLT2抑制劑治療，可減少腎對血糖重吸收，促進尿糖排泄，有效延緩DN患者病情進展，但對改善機體炎癥導致的腎小管損傷作用較小，而影響治療效果[8-9]。中醫認為該病主要因脾腎兩臟功能失調，久之則導致臟腑虛損、氣血逆亂，治療應以化瘀泄濁、清利濕熱、化濕利水為主。TWP具有祛濕消腫、抗炎、抑制細胞免疫等作用，與SGLT2抑制劑聯合治療可能會有效改善腎功能，提高臨床療效。

UAER、Scr為腎功能常用檢查指標，可反映腎功能損傷嚴重程度。TNF-α是一種重要的炎癥前介質，可誘導炎癥反應中IL-6等前炎癥細胞因子分泌，參與機體炎癥。觀察組Scr水平高于對照組，UAER水平低于對照組，TNF-α、IL-6水平低于對照組（P< 0.05），說明TWP聯合SGLT2抑制劑治療可改善DN患者機體炎癥，減少腎功能損傷。SGLT2可通過管球反饋引起入球小動脈收縮，而減少腎髓質血流量，使腎局部細胞缺氧，同時抑制促紅細胞生成素釋放，最終導致腎小管間質纖維化[10]。SGLT2抑制劑可通過抑制上述反應，使管球反饋復位，并恢復腎血流量及氧合情況。TWP有效成分雷公藤內酯酮可誘導T淋巴細胞凋亡，同時激活抑制性T淋巴細胞，減少TNF-α、IL-6生成，進而緩解機體炎癥[11]；并可改善腎小管重吸收功能，提高超氧化物歧化酶活力，減少腎氧化損傷。

IgG具有吞噬病毒、中和毒素等作用。IgA以單體形式存在，為機體抗感染最重要的一道屏障[12]。趙鳳華等[13]將TWP用于治療難治性腎病綜合征患者，結果顯示，TWP可調節患者機體血清Ig水平。本研究結果中，觀察組IgA、IgG水平高于對照組（P< 0.05），進一步說明TWP聯合SGLT2抑制劑治療可調節DN患者機體免疫功能。DN患者由于機體免疫細胞因子分泌水平及T細胞活性下降，常伴有免疫功能障礙。而TWP可通過上調IL-10，下調IL-6、IL-8等炎癥細胞因子表達，減少機體微炎癥反應，并可提高糖尿病患者調節性T細胞數量，阻止病理性免疫反應的發生和發展。加之腎功能的改善，可減少IgG從尿液中丟失，從而起到調節患者機體免疫功能的作用[14]。本研究結果中，觀察組總有效率高于對照組，并且兩組在不良反應發生情況比較差異無統計學意義，說明TWP聯合SGLT2抑制劑治療可提高臨床療效，并且不增加不良反應發生風險。主要因SGLT2抑制劑可通過減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，降低血糖，從而有效控制病情[15]。另外，TWP可通過降低IL-2產生及其受體效應，干擾淋巴細胞生活周期，抑制機體免疫反應，同時清除腎小球基底膜處的免疫復合物，保護腎臟。以上藥物聯合治療，可減少腎臟系膜的損傷，恢復腎功能。馬愛景等[16]研究顯示，應用TWP聯合SGLT2抑制劑治療患者的總有效率為80.39%，高于對照組的60.78%，不良反應發生率為1.96%，與對照組的3.92%比較差異無統計學意義，本研究結果與之相似，進一步證實了該治療方式的有效性和安全性。

綜上所述，DN患者應用TWP片聯合SGLT2抑制劑治療，可調節機體免疫及改善炎癥水平，減少腎功能損傷，并且不會增加不良反應。本研究樣本量較少，調查對象的選擇可能存在一定的偏倚。此外研究隨訪時間短，未能進一步評估TWP片聯合SGLT2抑制劑治療DN患者的遠期療效。