細胞學篩查中非典型腺細胞的臨床意義

王 成 涂 琴 李志英

1.江西省九江市婦幼保健院病理科，江西九江 332000；2.江西省九江市婦幼保健院婦科，江西九江 332000；3.江西省九江市婦幼保健院婦產科，江西九江 332000

宮頸癌是女性的常見癌癥之一，嚴重威脅女性身心健康。宮頸癌是女性中第四大常見的癌癥和第四大癌癥死因，2018年全球約有57萬例宮頸癌病例及31萬例病死，2018年我國有10.6萬病例，其中4.8萬例病死[1]。隨著宮頸細胞學篩查、HPV檢查等宮頸癌規范篩查策略的廣泛開展，提高了早期病變的檢出率，早期宮頸癌前病變能夠盡早治療，降低了宮頸癌的發病率和病死率。由于宮頸細胞學檢查對宮頸鱗癌的敏感性比對腺癌高，宮頸鱗癌在當前篩查策略中獲益更顯著、發病率逐漸降低，與之相反的是發病率呈上升趨勢的腺癌，在宮頸癌所占比例上升10%～20%，且發病年輕化[2-3]。細胞學醫師對宮頸鱗狀上皮病變判讀經驗比較豐富，但對腺上皮細胞往往診斷難度更大。如何早期發現宮頸腺上皮病變，減少漏診、誤診是臨床工作的難點。雖然與宮頸鱗狀上皮病變相比，腺上皮病變檢出率低，但與多種癌前病變及癌密切相關[4]。宮頸腺癌發病隱匿、惡性程度高、預后較差，具有較強的侵襲性生物學行為，威脅年輕女性的健康和生活質量，宮頸腺癌的篩查應當引起重視。本研究回顧性分析本院204例TCT檢查診斷為AGC的組織病理結果及HPV檢查，探討AGC診斷的臨床病理意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2021年10月在九江市婦幼保健院行TCT檢查女性共154 990例，診斷為AGC的病例207例，排除惡性腫瘤病史3例，共204例臨床病理資料進行回顧性分析，患者年齡28～79歲，平 均（48.0±9.1）歲。本 研 究收集臨床資料進行回顧性研究，無需獲取患者知情同意，并經九江市婦幼保健院倫理委員會批準（LLSC2021131）。

1.2 方法

1.2.1 細胞學檢查 標本采集按照說明書進行，用TCT制作涂片，采用TBS（2014）診斷標準，AGC分為：傾向于瘤變的非典型腺細胞（atypical glandular cells favor neoplastic，AGC-FN）；無特殊指定的非典型腺細胞（atypical glandular cells，typical glandular cells not otherwise specified，AGC-NOS）。

1.2.2 組織學檢查 通過陰道鏡下宮頸活檢、頸管搔刮、宮頸錐切、診斷性刮宮、（根治性）子宮切除術獲取組織學標本。病理切片由2名高年資病理醫師雙盲復閱。部分病例有不止一次組織學診斷，以最高病理診斷為最終診斷。本研究中，以非典型增生及以上病例為組織學陽性病例。陰性病例組織學診斷包括慢性宮頸炎、宮頸息肉、LSIL、子宮內膜增生、子宮內膜息肉、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌瘤等；陽性病例組織學診斷包括高級別鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intrapithelial lesion，HSIL）、宮頸鱗狀細胞癌、宮頸腺上皮非典型增生、宮頸原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、宮頸腺癌、子宮內膜非典型增生、子宮內膜癌、子宮癌肉瘤、卵巢癌等。

1.2.3 HPV檢 查 采 用Hologic公 司 的Cervista?檢測方法，該檢測方法使用Invader?化學檢測法，為一種檢測特定核酸序列的信號放大方法。能夠檢測14種高危型人乳頭瘤病毒（high risk human papillomavirus，hr-HPV）亞型，按照相近的DNA序列分為三組：A5/A6（包含51/56/66）、A7（包含18/39/45/59/68）、A9（包含16/31/33/35/52/58）。

1.3 統計學分析

列聯表資料分析，采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據處理，計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 細胞學檢查結果

同期行TCT檢查女性共154 990例，診斷為意義不明確的非典型鱗狀細胞（atypical squamous cell of undetermined significance，ASC-US）5562例，檢出率3.59%（5562/154 990）。診斷AGC 207例，檢出率0.13%（207/154 990）。排除惡性腫瘤病史患者3例，共204例納入研究。包含156例（76.47%）AGC-NOS及48例（23.53%）AGC-FN。AGC患 者的年齡段分布見圖1。

圖1 AGC患者的年齡分布圖

2.2 AGC與組織病理學診斷的關系

48例AGC-FN中，5例 無 組織學病 理 結果。156例AGC-NOS中，19例無組織學病理結果。43例AGC-FN隨訪信息完整患者中陽性病例29例（67.44%），137例AGC-NOS隨 訪 信 息 完 整 患 者中陽性病例36例（26.28%），差異有統計學意義（χ2=24.038，P=0.000）。見表1。

表1 AGC與組織病理學診斷的關系[n（%）]

2.3 AGC患者組織學病理學與年齡的關系

有完整隨訪資料的180例患者中，>40歲組陽性病例檢出率（42.07%，61/145）高于≤40歲組（11.43%，4/35），差異有統計學意義（χ2=11.473，P=0.001）。>40歲組中，宮頸陽性病例檢出率（21.38%，31/145）與子宮內膜陽性病例檢出率（19.31%，28/145）比較，差 異無統計學意義（χ2=0.192，P=0.662）。≤40歲組中宮頸、子宮內膜陽性病例均為2例（5.71%，2/35）。見表2。

表2 AGC患者組織病理學與年齡的關系[n（%）]

2.4 組織學病理結果與HPV的關系

204例AGC患者中148例進行了hr-HPV檢測，其中陽性45例，陽性率30.40%。在有HPV結果的44例組織學陽性病例中，hr-HPV陽性21例，陽性率47.73%（21/44）。宮頸病變患者的hr-HPV陽性率（58.33%，14/24）高于子宮內膜病變陽性率（38.89%，7/18），但差異無統計學意義（χ2=1.556，P=0.212）。有HPV結果的16例宮頸腺上皮病變患者中，8例hr-HPV陽性、8例hr-HPV陰性。

3 討論

目前的TCT與HPV的聯合篩查策略對于宮頸鱗癌癌前病變的檢出率很高，鱗癌的發病率明顯下降，但是對宮頸腺癌癌前病變的篩查作用非常有限[5]，腺癌發病率呈上升趨勢，尤其是年輕女性[6]。年輕女性需要保留生育能力，宮頸腺癌、癌前病變的盡早診斷是臨床醫師及細胞學醫師面臨的重要挑戰。

本研究AGC檢出率為0.13%，與文獻[7]報道的0.05%～2.1%一 致，同 期ASC-US檢 出 率 為3.59%，AGC檢出率遠低于ASC-US。研究[8-9]認為，宮頸腺上皮病變部位較深，位于宮頸轉化區內側面凹陷深處，婦科醫師宮頸刮片細胞主要取自宮頸外口，獲得有效標本困難，腺上皮病變檢出率僅為40%～50%。宮頸腺癌組織學來源多樣、分類復雜，形態學表現多樣、缺乏特異性，給細胞學醫師的判讀也帶來挑戰[10]。

雖然AGC的檢出率低，但與多種癌前病變及癌密切相關，尤其是AGC-FN。本研究中，AGC-FN中陽性病例占67.44%，AGC-NOS中陽性病例占26.28%，與相關研究[11]一致。一項整理首都醫科大學附屬北京婦產醫院2015年4月至2018年10月AGC病例的研究[12]發現，AGC-FN嚴重病變發生率67.61%（96/142），AGC-NOS嚴重病變發生率39.29%（66/168），差異有統計學意義（P< 0.001）。因此，細胞學醫師閱片時將AGC細分為AGC-NOS和AGC-FN是必要的。值得注意的是，本研究中，有1例AGC-FN病例，首次組織學病理結果為慢性宮頸炎，半年后復查的組織學病理結果仍為慢性宮頸炎。另外有1例AGC-NOS病例，首次組織學病理結果為慢性宮頸炎，7個月后復查的組織學病理結果為宮頸原位腺癌。可見，臨床醫師同樣不可忽視AGC-NOS患者的隨訪。

祝建芳等[13]研究發現，>40歲陽性病例檢出率（38.2%）高于≤40歲（20.2%），差異有統計學 意 義（χ2=33.97，P< 0.001）。周 慶 云 等[14]研究發現>40歲嚴重病變檢出率（25.91%，114/440）高 于≤40歲（16.6%，40/241），差異 有 統 計 學 意義（χ2=7.715，P< 0.01）；≤40歲組中宮頸病變檢出率明顯高于子宮內膜病變，差異有統計學意義（χ2=10.641，P< 0.01）；>40歲組中嚴重宮頸病變的檢出率與子宮內膜病變的檢出率相近（χ2=0.580，P> 0.05）。本研究中，>40歲組陽性病例檢出率（42.07%，61/145）高于≤40歲組（11.43%，4/35），差異有統計學意義（χ2=11.473，P=0.001），與相關研究[13-14]一致。但>40歲組及≤40歲組中，宮頸與子宮內膜陽性病例檢出率相近，差異無統計學意義（χ2=0.192，P=0.662），可能與不同醫院細胞學醫師的診斷水平、診斷習慣有關。美國一項統計分析研究顯示：對組織學診斷的典型AIS病例進行細胞學分析，近7%的病例被判讀為陰性[15]。細胞學醫師對AGC的細胞學診斷是有難度的，而且不同實驗室、不同醫師間重復性差。精確的診斷需要滿意的取材、制片，以及細胞學醫師扎實的細胞形態學基礎。

本研究中，有HPV結果的16例宮頸腺上皮病變患者中，8例HPV陽性、8例HPV陰性。提示一部分宮頸腺癌與HPV感染不相關。一項對歐洲17個國家共614例宮頸癌患者的研究結果[16]顯示，普通型宮頸腺癌患者的HPV陽性率明顯高于其他類型。代廷耕等[16]的研究發現，一些較為罕見的宮頸癌類型HPV是陰性的。2019版ASCCP[17]提出：對于任何年齡診斷為AGC和AIS任何亞型的非妊娠患者，除指定非典型子宮內膜細胞外，無論HPV結果如何，都建議陰道鏡檢查，同時行頸管搔刮。對于有子宮內膜癌高危因素者，建議還需子宮內膜活檢。

綜上所述，AGC雖然檢出率低，但與多種惡性腫瘤相關，尤其AGC-FN，細胞學醫師閱片時將AGC細分為AGC-NOS和AGC-FN是必要的。在臨床工作中，不論HPV結果如何，臨床醫師均需重視AGC患者的隨訪，積極管理。