冠狀動脈慢血流現象治療的研究進展

古再努爾·艾尼瓦爾 曹桂秋

新疆醫科大學第五附屬醫院心血管內科，新疆烏魯木齊 830000

冠狀動脈慢血流現象（coronary slow flow phenomenon，CSF）是指在臨床上為反復的胸痛患者行冠狀動脈造影過程中發現冠狀動脈并沒有明顯的狹窄，但其遠端血流灌注延遲，并除外溶栓術后、冠脈成形術后、冠脈痙攣、冠脈瘤樣擴張、心肌病、瓣膜病等病因。然而，近些年來隨著冠狀動脈造影術的安全性、可行性、可靠性的提高，CSF 的患病率逐漸增高，但關于CSF 的流行病學、發病機制、臨床意義、預后和治療方面存在相當大的爭議。此外，就臨床實踐而言，目前出現心絞痛發作的CSF 患者不能被歸類為2019年歐洲心臟病學會指南中描述的任何類型的慢性冠狀動脈綜合征，例如疑似血管痙攣或微血管疾病的患者。通過心肌梗死溶栓計幀法定量評估冠狀動脈血流速度，CSF 通常被定義為冠狀動脈造影發現至少1 支血管心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）幀數≥27 幀（前降支采用校正的幀數）， 或者只要有1 支血管的血流幀數大于正常值的2 倍標準差，但TIMI 可能會因其他非阻塞性原因而受損，例如緩慢血流，微血管阻塞等。在臨床上考慮為冠心病的患者中，CSF 的發生率為5.5%～34.0%。冠狀動脈粥樣硬化、微循環障礙、內皮功能障礙和炎癥反應均與CSF 的發生密切相關。基于此，結合國內外有關文獻，對冠狀動脈慢血流的治療進行簡要綜述。

1 血管擴張劑

1.1 尼卡地平

目前CSF 的病因尚不明確，但是血管內皮細胞功能障礙可能是重要的發病機制之一，鈣通道阻滯劑能減少鈣離子內流，減輕鈣離子超載所造成的動脈壁損害；抑制平滑肌細胞的增殖和動脈基質蛋白質的合成，增加血管壁的彈性；抑制脂質過氧化，保護血管內皮細胞；鈣通道阻滯劑也可以舒張外周血管，解除其痙攣。采用TIMI 血流分級和校正TIMI 幀數評估給予尼卡地平前后冠狀動脈血流，經尼卡地平治療后臨床癥狀較治療前改善為70%； 治療后TIMI＜3 的血管較治療前降低21%，故鈣通道阻滯劑能通過改善微循環功能障礙，而改善CSF 的預后。

1.2 法舒地爾

法舒地爾通過抑制平滑肌收縮最終階段的肌球蛋白輕鏈的磷酸化過程，使血管擴張。除微循環功能障礙作為目前主要的無復流及慢血流的發生機制外，缺血及再灌注損傷在無復流及慢血流的發生中會起到重要的作用。研究表明法舒地爾具有擬預缺血效應與擬缺血后處理的作用，可在一定的程度上減少無復流及慢血流的發生及改善再灌注損傷，另外，法舒地爾同樣可通過抑制Rho/ROCK 途徑抑制冠脈痙攣反應，故發舒地爾以一定程度地改善CSF 的預后。

1.3 硝普納

其他血管擴張劑，如硝酸甘油，尼克地爾，硝普納可通過產生一氧化氮（NO）來擴張血管，而且硝普納是NO 的直接供體，同時能有效地擴張動靜脈。行經皮冠狀動脈介入治療 （percutaneous coronary interven tion，PCI）的高危急性冠脈綜合征患者被給予硝普納后心血管不良事件發生率有所降低，TIMI 分級也得到有所改善，故可以看出硝普納通過擴管，減輕心臟前后負荷來降低冠脈慢血流的發生率，提高生存質量。

1.4 維拉帕米

前面已經闡述微循環功能障礙可能為慢血流的重要發病機制之一，維拉帕米可通過以下幾種途徑改善微循環功能。一是能減少白細胞與毛細血管及后微靜脈之間的黏附； 二是擴張遠端微動脈及小動脈；三是減輕細胞內鈣超載， 能有效地擴張冠狀動脈，同時能解除微循環的痙攣，改善微循環功能，可進一步改善冠脈內血流量，減輕再灌注損傷，能減少心血管事件的發生率。有研究將單純經指引導管在冠脈內注射維拉帕米為對照組， 經改制球囊導管冠脈內注射維拉帕米為試驗組； 試驗組與對照組冠脈內注射維拉帕米后血流TIMI 分級和校正后TIMI 幀數的指標都得到了改善，但是住院期間對照組發生Killip Ⅲ級以上的急性心肌梗死及惡性心律失常的發生率高于試驗組。

2 抗動脈硬化、抗炎

對于冠脈慢血流現象的發病機制尚未完全明確認識，但冠狀動脈微循能障礙可能是冠脈慢血流現象主要的病因之一已被眾多研究結果所證明，其中血管內皮細胞功能障礙及炎癥反應起著較大的作用。

2.1 阿托伐他汀

阿托伐他汀是一種他汀類藥物，是羥甲基戊二酸單酰輔酶A（hydroxymethyl glutarate monoacyl coA，HMG-COA）的還原酶抑制劑，可通過競爭性地抑制內源性膽固醇的合成（HMG-COA 還原酶），破壞細胞內羥甲戊酸的代謝途徑，使內源性膽固醇合成降低。除了調脂作用以外，他汀類藥物還具有修復血管內皮細胞的損傷、抗炎、改善內皮細胞的功能。一些研究表明阿托伐他汀在治療血脂異常和預防心血管疾病方面有重要的作用。它對CSF 的影響已經開始顯現。越來越多的研究表明，長期服用阿托伐他汀可以改善CSF 患者的冠狀動脈血流速度和冠狀動脈血灌注量（coronary flow reserve，CFR）。

2.2 辛伐他汀

辛伐他汀也是HMG-CoA 的還原酶抑制劑，通過抑制肝臟內源性膽固醇的合成來降低血漿膽固醇，隨后導致低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受體的表達增加，這作用在減少細胞因子的生成方面起著重要的作用。研究表明辛伐他汀可能對血管內皮功能障礙，動脈粥樣硬化以及炎癥的潛在機制有積極作用，從而可改善CSF 患者的療效。

3 抗血小板聚集

3.1 阿司匹林

血管內皮存在花生四烯酸氧化酶（cyclooxygenase-1，COX-1）和前列環素（prostacyclin，PGI2）。阿司匹林不可逆地抑制COX-1 的活性，然而COX-1 不能與花生四烯酸結合，從而抑制血小板和血管內膜血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的合成，發揮抗血小板作用。阿司匹林目前已成為治療心血管疾病最有效的藥物一，其主要作用機制被認為是抗氧化作用，因為CSF 患者表現出較低的總抗氧化狀態和較高的氧化應激。阿司匹林的另外一個作用是抑制血小板聚集，這與CSF 的發病機制有關。由于血小板聚集性增加， 平均血小板體積升高和血小板功能紊亂可能是CSF 存在的獨立預測因子，因此，我們可以得到阿司匹林對CSF 患者有效的結論。

3.2 替格瑞洛

越來越多的藥理學研究報告指出，低劑量替格瑞洛對血小板抑制的作用與標準劑量的替格瑞洛幾乎相同， 在健康的亞洲志愿者或亞洲冠心病患者中，替格瑞洛明顯強于氯吡格雷，研究表明低劑量替格瑞洛可能會降低冠心病的患病率，從以上研究可以看出替格瑞洛對CSF 也有療效作用。

4 哌嗪類衍生物

曲美他嗪是一種哌嗪類衍生物，通過抑制脂肪酸β 氧化過程，從而促進糖酵解，阻止細胞內三磷酸腺（adenosine triphosphate，ATP）的耗竭，提高患者對缺氧的耐受力，增加一定的運動耐量。有研究認為曲美他嗪還具有抗炎、抗氧化，保護血管內皮的作用，能夠改善患者心率變異參數， 提高血管內皮NO 水平，降低內皮素（endothelin-1，ET-1）水平，緩解患者心絞痛樣的癥狀；曲美他嗪還可一定程度地增加患者的運動耐量，緩解冠脈慢血流患者的胸痛，胸悶及胸部不適等臨床癥狀，可用作其輔助治療。

5 中成藥物

5.1 麝香通心滴丸

中藥能顯著改善冠狀動脈微循環。在前期研究中， 麝香通心滴丸（Shexiang Tongxin Dropping Pills，STDP） 和他汀類藥物的聯合使用緩解了CSF 的胸痛等癥狀。曾報道STDP 在各種疾病中的潛在作用此外，舌下含服STDP 不會改變患者的基礎心率或血壓，也不會影響肝或腎功能。這些結果表明，舌下含服STDP 可快速吸收并對冠狀動脈微循環產生快速影響。這種治療在改善CSF 患者的冠狀動脈血流速度方面是安全有效的。

5.2 燈盞

燈盞生脈膠囊由燈盞細辛、麥冬、人參等多味中藥組成，具有擴張及改善微循環、抑制炎癥反應、抗血小板和紅細胞聚集、抗氧化應激，增加血流灌注，降低外周血管阻力，降低血脂，提高心功能及心腦供血灌注，減輕缺血缺氧造成的心肌細胞損傷的作用。研究表明燈盞可能是通過增加血漿脂連素（adiponectin，APN）濃度，進而增加血管內皮細胞一氧化氮合成酶的活性，增加NO 的生成，同時減少ET-1 的生成，進而改善血管內皮舒縮功能，同時抑制超敏C 反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP） 等炎癥因子的產生進而降低冠狀動脈炎癥反應的發生。雷玉華等采用meta 分析發現燈盞生脈膠囊可明顯改善冠心病患者心絞痛樣癥狀， 有效控制心絞痛發作，故可以得出燈盞可提高CSF 患者療效的作用。

5.3 通絡寧心膠囊

研究表明通絡寧心方為自擬方劑， 具有解痙止痛，增強冠脈及腦血流量等作用；包含黃芪、丹參等成分，其有一定促進血管內皮修復和調節免疫功能的作用。故通絡寧心膠囊通過改善血管內皮功能，改善微循環和調節免疫功等方面而改善CSF 患者療效。

6 高壓氧治療

高壓氧（hyperbaric oxygen therapy，HBO）廣泛用于臨床中的許多疾病的治療，通過提供紅細胞足夠的氧流量，提高心肌細胞的有氧代謝，促進缺血再灌注損傷后的組織及細胞的修復，從而進一步提高冠脈血流灌注來改善微循環功能。前期研究發現，HBO治療的患者的峰值填充率（peak fill rate，PFR）、峰值填充率時間（time of peak fill rate，TPFR）和填充時間前三分之一的平均填充率均有顯著改善，由此可見高壓氧治療通過增加可改善慢血流患者的療效，提高生存質量。

7 低強度迷走神經刺激

越來越多的研究逐漸揭示了無創迷走神經刺激（vagus nerve stimulation，VNS） 對改善心血管疾病的可能機制，包括降低心肌耗氧量，拮抗交感神經活性，通過膽堿能通路抑制系統炎癥反應，通過抑制還原型輔酶Ⅱ發揮抗氧化應激效應，通過調節一氧化氮合酶和NO 來改善內皮細胞功能障礙等；低強度的無創VNS 可通過改善血管內皮細胞的功能，減少炎癥因子的釋放，改善纖維化信號通路的活化，抑制心臟交感神經的激活，從而發揮保護心臟的作用。

8 小結

冠狀動脈慢血流是一種具有特定流行病學特征、相關臨床表現和預后的血管造影現象，盡管胸痛的患者在冠狀動脈造影術中被診斷為“正常冠狀動脈”，但將其歸類為需要特殊治療的獨特疾病，并給予診療是必然的。在接受冠狀動脈造影術評估胸痛的患者中，冠狀動脈慢血流并不少見，約占“正常”冠狀動脈血管患者的三分之一，男性、吸煙、肥胖均是其危險因素。雖然這種情況屬良性， 但可能會導致急性心肌梗死、致命性的心律失常和心源性猝死等嚴重的心血管事件。CSF 的治療是漫長的過程，但上述的慢性治療措施會改善CSF 患者的癥狀及預后。微循環功能障礙，微循環痙攣可能為重要的發病機制之一，針對冠狀動脈慢血流的研究有數十年，臨床研究提示部分藥物具有一定的改善冠脈慢血流的作用，但目前仍缺乏大型詢證醫學支持的藥物，鑒于冠脈慢血流發病機制的復雜性和臨床病人的異質性，以上治療手段大有可能明顯地提高療效，但仍有大量工作需要落實開展。隨著人們生活水平的提高，健康意識的不斷提升，及上述治療方法的不斷改善，使得更多患者在診斷，治療方面得到益處并提高生活質量，降低死亡率。