《2022年歐洲肝病學會硬化性膽管炎臨床實踐指南》推薦意見

郭長存， 韓 英

空軍軍醫大學第一附屬醫院 消化內科， 西安 710032

硬化性膽管炎是由多種病因導致的肝內、外膽管纖維化和狹窄，進而出現臨床病理表現，常同時伴有膽汁淤積和膽管梗阻的其他并發癥。慢性膽道梗阻、免疫因素、感染因素、缺血、遺傳因素及毒物等都可以導致繼發性硬化性膽管炎(表1)。無特異性病因導致的硬化性膽管炎被稱為原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)。PSC常常合并炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)。其重要特點是受累黏膜的惡性腫瘤風險顯著增加，以膽管癌和結直腸癌最為常見。

硬化性膽管炎臨床診治存在困難，且其循證醫學證據不足。2009年，歐洲肝病學會發布了膽汁淤積性肝病的診治指南，該指南重點關注具有膽汁淤積表現的臨床患者，涵蓋了PSC、原發性膽汁性膽管炎(PBC)以及其他疾病(如IRC、遺傳性膽汁淤積、妊娠期膽汁淤積等)。2022年歐洲肝病學會組織專家更新了硬化性膽管炎的診治指南[1]，于2022年5月在線發表于JournalofHepatology。現將該指南的主要推薦意見簡介如下。

該指南采用牛津循證醫學中心分級(OCEBM)和QUADAS-2評價工具將證據等級(LoE)分為1～5級，將推薦意見分為強推薦及弱推薦2種，推薦意見有專家小組經過Delphi投票。

問題1：成人PSC如何診斷？

推薦意見：對于成人血清膽汁淤積生化指標升高的患者，高質量膽道成像具有典型硬化性膽管炎影像學特征，排除繼發因素后，可診斷為大膽管型PSC；首選的影像學檢查為磁共振胰膽管成像(MRCP)(LoE 2，強推薦)。

推薦意見：對于成人不明原因血清膽汁淤積生化指標升高的患者，高質量膽道成像無異常，但具有PSC組織學表現者可診斷為小膽管型PSC，尤其是同時合并IBD時(LoE 3，強推薦)。

推薦意見：不應根據自身抗體診斷PSC或對患者進行風險分層(LoE 4，強推薦)。

表1 繼發性硬化性膽管炎的病因Table 1 Causes of secondary sclerosing cholangitis

問題2：對于成人疑診PSC患者肝組織活檢的作用如何？

推薦意見：疑診PSC患者，若高質量MRCP影像學無異常，應進行肝組織活檢以排除或確診小膽管型PSC(LoE 4，強推薦)。

推薦意見：同時具有ALT升高、高IgG水平和自身免疫性肝炎(AIH)相關自身抗體陽性等AIH特征的PSC患者，應進行肝組織活檢(LoE 4，強推薦)。

問題3：硬化性膽管炎患者診斷時是否均應檢測血清IgG4水平？

推薦意見：對于大膽管型硬化性膽管炎的患者，在診斷時應進行血清IgG4檢測(LoE 3，弱推薦)。

問題4：在臨床實踐中如何應用PSC替代標志物或預后評分系統？

推薦意見：推薦在診斷時及隨訪中根據患者疾病表型和肝生化學指標、MRCP、肝臟彈性成像/血清肝纖維化檢測等非侵入性手段對患者進行風險評估(LoE 2，強推薦)。

問題5：如何監測PSC患者疾病進展？

推薦意見：應基于以下非侵入性手段對PSC患者進行監測，根據風險分層每6或12個月對患者進行臨床評估和膽紅素、白蛋白、ALP、AST、血小板、凝血酶原時間等檢測(LoE 2，強推薦)；至少每2～3年進行1次肝臟彈性成像/血清肝纖維化檢測(LoE 3，強推薦)；每年進行1次肝臟超聲和/或腹部MRI/MRCP檢查(LoE 3，弱推薦)。

問題6：如何監測成人PSC患者肝膽系統腫瘤？

推薦意見：對于成人PSC患者，至少每年進行1次超聲和/或MRI/MRCP檢查以監測膽管癌和膽囊癌；不推薦使用CA19-9監測，因其準確度不足(LoE 3，弱推薦)。

推薦意見：對于存在肝硬化的成人PSC患者，應每6個月進行1次肝膽系統惡性腫瘤監測(LoE 3，弱推薦)。

問題7：PSC患者如何監測和治療代謝性骨病？

推薦意見：所有PSC患者診斷時均應使用雙能X線吸收測量法進行骨密度評估；骨質減少和骨質疏松患者應按照相關診療指南進行隨訪和治療(LoE 4，強推薦)。

問題8：PSC患者是否應用熊去氧膽酸(UDCA)治療？

推薦意見：UDCA能改善PSC患者血清生化學指標，UDCA 15～20 mg·kg-1·d-1可用于PSC治療，現有數據無法作出更強等級推薦(LoE 1，弱推薦)。

推薦意見：不推薦使用UDCA 28～30 mg·kg-1·d-1治療PSC(LoE 1，強推薦)。

問題9：PSC患者是否可用糖皮質激素/免疫抑制劑/生物制劑？

推薦意見：不推薦常規使用糖皮質激素/免疫抑制劑/生物制劑治療PSC(LoE 4，弱推薦)。

推薦意見：具有AIH生化或組織學特征的PSC患者在密切監測下可考慮使用糖皮質激素或其他免疫抑制療法(LoE 3，弱推薦)。

推薦意見：不推薦對血清IgG4輕度升高(<2倍正常值上限)的PSC患者使用糖皮質激素或免疫抑制劑 (LoE 5，弱推薦)。

問題10：PSC患者是否可長期使用抗生素治療以延緩疾病進展和降低PSC相關并發癥？

推薦意見：在沒有反復發作細菌性膽管炎的情況下不推薦長期使用抗生素治療PSC (LoE 3，強推薦)。

問題11：PSC患者瘙癢如何治療？

推薦意見：大膽管型PSC患者瘙癢加重時需排除膽道狹窄；若存在膽道狹窄，應在膽道刷檢之后，采用內鏡下球囊擴張治療有關膽道狹窄(LoE 4，強推薦)。

推薦意見：硬化性膽管炎伴中重度瘙癢患者推薦使用苯扎貝特或利福平進行治療(LoE 4，強推薦)。

問題12：PSC患者急性細菌性膽管炎如何診斷治療？

推薦意見：應使用抗生素治療急性細菌性膽管炎；如果患者存在膽道狹窄應在抗生素治療后進行膽道減壓(LoE 3，強推薦)。

問題13：PSC患者合并門靜脈高壓該如何管理？

推薦意見：應根據Baveno/歐洲肝病學會相關指南對合并門靜脈高壓的PSC患者進行管理(LoE 4，強推薦)。

問題14：PSC患者內鏡治療的時機和方法是什么？

推薦意見：理想情況下，PSC內鏡治療適應證應由肝病、內鏡、腹部影像學等專業多學科會診確定，內鏡治療應由經驗豐富的內鏡醫師完成(LoE 5，強推薦)。

推薦意見：影像學顯示膽總管或肝內膽管重度狹窄，且患者存在梗阻性黃疸和/或細菌性膽管炎癥狀和體征時推薦進行內鏡治療(LoE 4，強推薦)。

問題15：IRC如何治療？

推薦意見：對于活動性IRC患者推薦使用潑尼松(龍)0.5～0.6 mg·kg-1·d-1進行初始治療；應在激素減量前、潑尼松(龍)治療2～4周后通過臨床表現、生化學和/或影像學檢查對患者治療反應進行評估(LoE 4，強推薦)。

推薦意見：對于IRC患者建議激素減量時啟動激素替代免疫抑制劑治療(如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、嗎替麥考酚酯)，并維持3年或更長時間，以降低IRC復發風險；疾病已復發IRC患者可用利妥昔單抗治療(LoE 5，弱推薦)。

問題16：危重患者繼發性硬化性膽管炎和ABCB4缺乏癥患者如何治療？

推薦意見：危重患者繼發性硬化性膽管炎可考慮清除膽道淤積并給予低-中等劑量(10～15 mg·kg-1·d-1)UDCA治療(LoE 5，弱推薦)。

推薦意見：ABCB4缺乏癥患者可給予低-中等劑量(10～15 mg·kg-1·d-1)UDCA治療(LoE 5，弱推薦)。

問題17：PSC患者膽管癌最佳診斷方法是什么？

推薦意見：以下情況應考慮膽管癌可能，(1)合并重度膽管狹窄的初診PSC患者；(2)確診PSC患者癥狀體征惡化，膽管狹窄進展或影像學發現新發膽管占位(LoE 4，強推薦)。

推薦意見：PSC患者懷疑膽管癌時，推薦由經驗豐富的多學科專家團隊進行會診(LoE 5，強推薦)。

推薦意見：懷疑膽管癌時推薦首選增強斷層掃描影像學檢查，必要時應隨后進行內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)，并進行膽管組織采樣活檢(膽管刷檢、內鏡下膽管活檢等)對膽管癌進行診斷和分期 (LoE 1，強推薦)。

推薦意見：所有懷疑膽管癌患者均可進行血清CA19-9監測；當膽管刷檢細胞學和/或組織學診斷不明確時可考慮熒光原位雜交或其他染色體檢測方法(LoE 3，弱推薦)。

問題18：PSC患者膽囊息肉如何管理？

推薦意見：鑒于PSC患者膽囊息肉發生惡變或異型增生的風險很高，推薦對膽囊息肉≥8 mm或息肉<8 mm但體積增長的PSC患者進行膽囊切除(LoE 4，強推薦)。

問題19：PSC患者膽管癌如何治療？

推薦意見：PSC患者確診膽管癌或高級別異型增生者推薦轉診至專科醫學中心；經多學科會診后，可考慮采用肝移植、肝切除、放射治療、近接治療、系統治療等方法(LoE 3，強推薦)。

問題20：PSC-IBD患者如何診斷和隨訪？

推薦意見：診斷PSC時推薦對患者進行回、結腸鏡檢查；無論是否發現病變，均應在末段回腸及結腸各個部位進行活檢(LoE 3，強推薦)。

推薦意見：不合并IBD的PSC患者應每5年1次或出現疑似IBD癥狀時進行腸鏡檢查(LoE 5，弱推薦)。

推薦意見：無論患者IBD的病程多長及是否肝移植術后，均推薦對所有成人PSC-IBD患者每年進行1次結腸鏡并活檢，對某些無活動性炎癥患者可1～2年檢查一次 (LoE 3，強推薦)。

問題21：如何治療PSC相關IBD？

推薦意見：推薦根據當前臨床指南對PSC相關IBD進行治療，并以達到黏膜愈合為治療目標(LoE 3，強推薦)。

問題22：PSC-IBD患者何時進行結腸切除？

推薦意見：PSC-IBD患者出現結腸高級別異型增生/癌變或患者經藥物最佳治療后結腸炎癥癥狀仍持續不緩解時應進行結腸切除；結腸某一部位多次確診低級別異型增生或多個部位均發現異型增生者也可以考慮結腸切除(LoE 3，強推薦)。

問題23：PSC患者何時考慮肝移植？

推薦意見：根據臨床指南判斷PSC患者出現失代償肝硬化或肝細胞癌時應考慮肝移植 (LoE 3，強推薦)。

推薦意見：對反復發作細菌性膽管炎和/或重度瘙癢或內鏡和藥物治療后仍存在黃疸的PSC患者可考慮進行肝移植(LoE 3，強推薦)。

推薦意見：膽道細胞學或組織學確診高級別異型增生的PSC患者可考慮進行肝移植 (LoE 4，弱推薦)。

推薦意見：臨床試驗中可對早期膽管癌的PSC患者進行肝移植(LoE 4，弱推薦)。

問題24：PSC患者肝移植中有哪些特殊要求？

推薦意見：PSC患者進行肝移植時，應進行管腔對管腔的吻合，除非因解剖原因或其他因素必須進行Roux-en-Y肝空腸吻合(LoE 4，強推薦)。

問題25：肝移植術后PSC復發的診斷標準是什么？PSC術后復發如何進行管理？

推薦意見：PSC患者肝移植術90 d后若膽管造影發現進行性膽道狹窄和/或出現PSC組織學表現，排除其他因素之后可診斷為PSC復發(LoE 4，弱推薦)。

問題26：PSC-IBD患者肝移植術后如何管理?

推薦意見：肝移植術后的PSC-IBD患者可根據移植前方案每年(完全緩解患者可每2年)進行1次內鏡監測，尤其需關注感染性腸炎、嗎替麥考酚酯相關腸炎的風險；對于難治患者應及時考慮結腸切除(LoE 5，弱推薦)。

問題27：兒童和成人的診斷標準是否相同？

推薦意見：兒童診斷標準與成人相似，以MRCP為首選診斷方法(LoE 4，強推薦)。

推薦意見：對兒童PSC患者應關注是否具有AIH特征；兒童AIH患者應進行MRCP檢查評估是否合并PSC(LoE 4，弱推薦)。

問題28：兒童PSC患者何時進行內鏡治療？

推薦意見：對影像學顯示重度膽管狹窄和出現梗阻性膽汁淤積和/或細菌性膽管炎癥狀或體征的兒童PSC患者推薦進行內鏡治療；高度推薦將患者轉診至兒童ERCP治療經驗豐富的專科中心(LoE 4，強推薦)。

問題29：兒童PSC患者如何進行IBD篩查？

推薦意見：兒童PSC患者可通過糞便鈣衛蛋白進行篩查，對于糞便鈣衛蛋白升高者或存在IBD癥狀者可進一步進行內鏡檢查(LoE 5，弱推薦)。

問題30：兒童PSC患者是否需要進行肝膽系統及結腸腫瘤的監測？

推薦意見：兒童PSC患者無需常規進行肝膽系統及結腸腫瘤監測(LoE 5，弱推薦)。

問題31：PSC患者由兒童過渡到成人醫療管理如何更好銜接？

推薦意見：應在信息共享的基礎上由多學科團隊協調PSC患者由兒科專科過渡到成人專科管理，尤其需要關注患者的心理健康和治療的持續性(LoE 3，強推薦)。

問題32：女性PSC患者妊娠期如何管理？

推薦意見：有懷孕意愿的女性PSC患者應進行孕前咨詢和評估；應由多學科專科團隊對合并肝硬化的PSC患者進行妊娠期醫療管理，尤其是懷疑合并門靜脈高壓癥的患者(LoE 4，弱推薦)。

問題33：女性PSC患者是否可使用避孕藥物？

推薦意見：非進展期PSC女性患者可使用口服避孕藥物，此類藥物可能比較安全，但建議定期監測肝生化指標(LoE 5，弱推薦)。

問題34：何時應將PSC患者轉診至經驗豐富的PSC診療中心？

推薦意見：初診的PSC患者建議進行專家會診；有癥狀和疾病進展的PSC患者建議轉診至可開展臨床試驗和具有多學科診療團隊的PSC診療中心進行管理(LoE 5，強推薦)。

問題35：如何最大程度維護PSC患者的身心健康？

推薦意見：臨床醫師應將PSC患者生活質量的評估和維護作為常規項目納入醫療管理 (LoE5，強推薦)。

問題36：PSC診療中患者支持團體的作用如何？

推薦意見：應向PSC患者提供有關患者支持團體的相關信息(LoE 5，強推薦)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：郭長存負責翻譯；韓英負責審校。