新型冠狀病毒Delta和Omicron變異株感染的兒童肝功能特征分析

趙 夜， 關家龍， 麥玉珍， 鄧浩輝

廣州醫科大學附屬市八醫院 隔離二十區， 廣州 510060

自2022年4月英國向世界衛生組織報告不明原因兒童嚴重急性肝炎病例以來[1]，目前全世界多個國家和地區已有多例報道。根據已有的證據顯示，40%以上的患兒存在腺病毒(HAdV)感染，且部分病例為HAdV41型感染，其可能與不明原因兒童嚴重急性肝炎相關，但對患兒病原學分析的結果提示，部分患兒合并新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染，暫無法完全排除SARS-CoV-2感染所致的肝功能損傷。SARS-CoV-2 Delta和Omicron是目前重要的變異株，國內外對其感染的兒童肝功能特征相關研究較少。本文對SARS-CoV-2 Delta與Omicron變異株感染兒童的肝功能特征予以總結和分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入本院2021年5月21日起收治的本土或入境SARS-CoV-2 Delta和Omicron變異株感染的兒童(年齡<16歲)，SARS-CoV-2感染的診斷和臨床分型標準符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[2]。入院兒童均進行HBV和HCV血清標志物的篩查。SARS-CoV-2 Delta和Omicron變異株根據本院實驗室已建立的二代或三代高通量測序方法進行判定。

1.2 肝功能異常的診斷標準 納入分析的肝功能指標包括：ALT、AST、ALP、GGT、TBil、Alb、TBA和ChE。上述指標其中一項異常(ALT、AST、ALP、GGT、TBil和TBA高于正常參考范圍，Alb和ChE低于正常參考范圍)即定義為肝功能異常。兒童肝功能指標正常參考值范圍根據不同年齡段進行判定，具體參照美國臨床藥學院發布的兒童生化指標正常值參考范圍標準[3]。

2 結果

2.1 一般資料 共納入85例SARS-CoV-2感染兒童，其中男45例(52.9%)，女40例(47.1%)，平均年齡6.0(3.0～11.0)歲。Delta變異株感染的兒童為32例(37.6%)，其中29例來自中國，1例來自韓國，1例來自土耳其，1例來自孟加拉國；Omicron變異株感染的兒童為53例(62.4%)，其中52例來自中國，1例來自日本。兩組兒童的年齡、性別、身高、體質量和合并疾病等基線資料比較，差異均無統計學意義(P值均>0.05)，而臨床分型和疫苗接種情況比較，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

2.2 SARS-CoV-2 Delta和Omicron變異株感染的兒童肝功能指標比較 結果顯示，ALT、AST、ALP、GGT、TBil、Alb和ChE在兩組間比較，差異均無統計學意義(P值均>0.05)；Omicron變異株感染的兒童其TBA水平顯著高于Delta變異株感染的兒童(P<0.05)(表2)，但兩組中位數均在正常范圍以內，且異常的TBA構成比在兩組間比較差異無統計學意義[3.1%(1/32)vs 11.3%(6/53)，χ2=0.855，P=0.355]。

2.3 SARS-CoV-2 Delta和Omicron變異株感染的兒童肝損傷分析 在本研究納入分析的85例兒童中，10例(11.8%)出現肝功能指標輕度升高，其中7例TBA水平升高，1例ALT水平升高，1例ALT和AST水平升高，1例ALP水平升高；余下肝功能指標TBil、GGT、Alb、ChE水平均在正常值參考范圍內。10例肝功能指標升高的兒童中僅1例(病例2)合并G6PD缺乏癥；另外，2例Delta變異株感染的兒童(病例3和7)以及2例3歲以下Omicron變異株感染的兒童(病例5和9)未接種SARS-CoV-2疫苗，其余6例均已接種疫苗。對SARS-CoV-2 Delta和Omicron變異株感染的兒童肝損傷構成比進行比較，結果顯示兩種SARS-CoV-2變異株感染所致肝損傷的發生率差異無統計學意義[6.3%(2/32) vs 15.1%(8/53)，χ2=0.691，P=0.406](表3)。

3 討論

英國學者于2022年4月14日在線發表英國蘇格蘭地區13例不明原因兒童嚴重急性肝炎的臨床分析[1]，該研究對2022年1月1日至2022年4月12日英國蘇格蘭地區不明原因兒童嚴重急性肝炎病例進行總結(其中12例來自2022年3月至4月)，結果顯示，患兒的年齡主要集中在1～5歲，部分病例有流行病學關聯；在納入分析的13例患兒中，5例患兒存在HAdV感染的證據，5例患兒SARS-CoV-2陽性，1例患兒進行肝移植治療。2022年4月15日世界衛生組織官網也發布了英國英格蘭地區10例不明原因兒童嚴重急性肝炎的通報[4]。截至2022年5月3日，全球累計報道228例不明原因兒童嚴重急性肝炎，涉及20多個國家和地區，患者ALT和TBil等指標明顯異常，約8.8%的患兒需要行肝移植術，其病因尚未明確[5]。根據現有的資料，目前考慮HAdV感染與兒童不明原因嚴重急性肝炎的相關性較大。但既往研究[6-7]表明，HAdV肝炎主要局限于免疫抑制的患者，免疫功能正常的人群報道較少。除外HAdV感染和接種SARS-CoV-2 mRNA疫苗可能導致自身免疫性肝炎等原因[8]，目前仍不能排除SARS-CoV-2變異株感染的可能[9]。

表1 SARS-CoV-2 Delta和Omicron變異株感染的85例兒童一般資料分析Table 1 Basic clinical data of 85 SARS-CoV-2 Delta and Omicron variant infected pediatric patients

表2 SARS-CoV-2 Delta和Omicron變異株感染的兒童肝功能指標比較Table 2 Comparison of liver function tests between SARS-CoV-2 Delta and Omicron variant infected pediatric patients

表3 10例SARS-CoV-2感染致肝損傷的兒童各項肝功能指標的峰值Table 3 Abnormal liver function tests in SARS-CoV-2 Delta and Omicron variant infected pediatric patients

有研究[10-12]表明，SARS-CoV-2感染的患者可出現肝功能損傷，其具體機制可能與病毒直接損傷肝細胞、全身炎癥反應、低氧血癥和藥物性肝損傷有關，但SARS-CoV-2感染相關的肝損傷一般較輕，并較少導致肝臟急性嚴重損傷。既往對SARS-CoV-2感染導致肝損傷的研究主要集中在野生株、Alpha和Beta變異株，但目前Delta和Omicron是最重要的變異株，尤其是Omicron變異株，其傳播能力明顯高于野生株和其他變異株，已成為當前全世界流行的SARS-CoV-2主要毒株[13-14]。目前SARS-CoV-2 Delta和Omicron變異株感染的兒童肝損傷相關報道較少，其與不明原因兒童嚴重急性肝炎的相關性仍未知。

本研究對本院住院隔離的85例兒童進行分析，結果顯示10例兒童出現肝功能指標異常，并以反映膽道損傷或梗阻相關指標升高為主(TBA和ALP)，筆者團隊前期的研究[15]納入157例成人SARS-CoV-2 Delta或Omicron變異株進行分析，結果也提示SARS-CoV-2 Delta或Omicron變異株感染的患者以膽道損傷或梗阻相關指標(TBA，ALP和GGT)升高為主，其機制可能與SARS-CoV-2受體在膽管上皮細胞的分布顯著高于肝細胞有關[16]，推測其具體的原因為病毒感染導致部分膽管上皮細胞損傷，致使毛細膽管阻塞，從而引起相關指標增高。另外，在納入分析的85例兒童中，無發現嚴重肝功能異常的病例，在10例肝功能指標異常的兒童中，僅2例出現ALT或AST輕度升高，該2例兒童均排除合并脂肪肝、乙型和丙型肝炎以及藥物性肝炎，考慮原因為SARS-CoV-2感染直接的肝損傷或SARS-CoV-2感染所致的全身炎癥反應。

綜上所述，SARS-CoV-2 Delta或Omicron變異株感染的兒童近期肝功能損傷主要為輕度損傷，并以反映膽道損傷或梗阻相關指標升高為主(TBA或ALP)，其感染后所致的近期損傷可能與不明原因兒童嚴重急性肝炎所致的發生無顯著相關性。2022年5月14日英國學者在線發表了超抗原致不明原因兒童嚴重急性肝炎的假說[17]，該假說提出SARS-CoV-2可能在兒童感染者的胃腸道中持續存在，并可導致SARS-CoV-2刺突糖蛋白(含有與葡萄球菌腸毒素B相似的超抗原基序)在腸道上皮細胞中反復釋放，從而引起廣泛和非特異性的T淋巴細胞激活，兒童免疫系統經過反復異常的免疫激活，可能導致其他病毒的易感性增加，繼而引發兒童嚴重急性肝炎和各類疾病。因兒童依從性問題，本研究未對納入分析的患兒進行隨訪，因此無法獲取感染SARS-CoV-2后是否在腸道持續存在，以及未能進行相關免疫指標檢測，暫無法論證上述假說的正確性。另外，因隔離病區的管理和條件限制，本研究未對所有出現肝損傷的兒童進行肝損傷病因的篩查以排除相關肝炎病毒的合并感染或其他導致肝損傷的原因。最后，本研究的樣本量偏少，下一步研究應加強對SARS-CoV-2 Delta或Omicron變異株感染患兒的隨訪工作，并增加樣本量，進一步對其感染所致的肝損傷進行探究。

倫理學聲明：本研究方案于2020年1月31日經由廣州醫科大學附屬市八醫院倫理委員會審批，批號：202001134，所納入患兒均由患者家屬簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：趙夜負責課題設計，撰寫論文；關家龍、麥玉珍參與臨床數據的收集與統計分析；鄧浩輝負責擬定寫作思路，指導撰寫論文，修改論文并最后定稿。