EIF2B基因新突變致白質消融性白質腦病2例及文獻復習

劉桃桃，鄔靜瑩，劉曉黎，張 梅，曹 立

1.上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院神經內科，上海 200233；2.安徽理工大學第一附屬醫院神經內科，淮南 232007；3.上海市奉賢區中心醫院神經內科，上海 201400

白質消融性白質腦病（leukoencephalopathy with vanishing white matter，VWM），又稱兒童共濟失調伴中樞神經系統髓鞘化不良（childhood ataxia with central nervous system hypomyelination，CACH），是一種以共濟失調為主要表現的常染色體隱性遺傳病。據2018 年HAMILTON 等［1］統計顯示，VWM 在荷蘭的發病率為1∶80 000 或更高。目前，我國尚未對該疾病開展流行病學調查。有研究［2］發現，VWM 可發生于胎兒期至成人期的各年齡階段；且依據年齡的不同，其可被劃分為多種類型，包括先天型、嬰兒型、早期兒童型、晚期兒童型、青少年型及成人型。臨床上，VWM 多表現為由輕微的應激（如發燒或輕微創傷等）引起的神經功能惡化。且相關研究［1］顯示，患者病情嚴重程度高度可變，發病年齡是其嚴重程度的唯一獨立預測因子。LEEGWATER等［3］發現，真核細胞翻譯起始因子2B （eukaryotic initiation factor 2B，eIF2B）的5 個亞基（即α、β、γ、δ、ε）分別由基因EIF2B1～5編碼，而5 個基因中有任一發生突變均可導致VWM 的發生。目前，鮮少有關于患者發病年齡、臨床表型與其基因突變的位置、類型間關系的研究。本文對早期兒童型、成人型VWM 患者的臨床及遺傳學特點進行介紹，并對近年來VWM 的研究進展進行報告，以總結各類型VWM 患者的臨床表現及病程進展特點，提高臨床醫師對該病的識別及診斷能力，從而為患者提供一定的臨床康復及生育指導。

1 臨床資料

1.1 患者1的基本情況及診治經過

患者1，女性，2歲3個月，因“進行性運動功能倒退6 個月”就診。患兒在1 歲9 個月時，因上呼吸道感染出現平地走路不穩的癥狀，表現為步基寬、易摔跤、牽行可行走。發病1 個月后，患兒走路不穩稍有改善，可在室內獨自行走，但未恢復到發病前狀態。此后，患兒多次因上呼吸道感染、腸道感染，出現運動能力倒退。發病5 個月后，患兒僅能扶墻站立，不能行走。患兒為足月順產，生長發育正常。患兒及其家族無遺傳性疾病史。

自發病以來，患兒多次被外院診斷為“缺鈣”，口服鈣片治療后癥狀無改善。發病后3 個月，經外院頭顱磁共振成像檢查顯示，雙側側腦室周圍白質內可見片狀稍長T1 加權成像（T1-weighted imaging，T1WI）、稍 長T2 加 權 成 像（T2-weighted imaging，T2WI） 信號灶，液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）及彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列呈高信號（圖1）。發病后6 個月，患兒因發熱出現癲癇發作，表現為意識喪失、四肢強直、雙眼上翻、大小便失禁。于當地醫院給予吸氧、鎮靜行對癥支持治療，3 h 后意識恢復；復查頭顱磁共振成像顯示，患兒顱內病灶明顯擴大，在FLAIR 序列上可見側腦室前角病灶呈接近腦脊液的低信號的液化征象（圖1）。此后，患兒出現抬頭困難，吸吮無力，不能站立。為明確病因，家屬攜患兒至上海市第六人民醫院就診。體格檢查：神志清楚，言語交流差，抬頭困難，能獨立翻身。四肢肌力檢查患兒不配合，肌張力高，腱反射（+）。患兒有典型的感染后運動功能倒退及磁共振白質液化的VWM 表現，對患兒及家屬行全外顯子測序，并經一代測序驗證發現，患兒的EIF2B4基因存在7 號外顯子c.594C＞G（p.I98M）和11 號外顯子c.1177T＞A（p.Y393N）的復合雜合突變。家系成員共分離驗證顯示，該2 個突變分別來自患兒的父親和母親（圖2）。目前，上述突變位點均未被報道。通過SIFT （Sorting Intolerant From Tolerant）、PolyPhen2、Mutation Taster 軟件對上述突變進行預測，結果顯示該2 種變異均為有害突變；根據美國醫學遺傳學與基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）［4］評估標準，2 種變異均為致病（pathogenic）變異。

圖1 患者1發病3、6個月時的頭顱磁共振成像Fig 1 Cranial MRI of patient 1 at 3 and 6 months after onset

圖2 患者1的家系圖及其家族一代測序圖譜Fig 2 Pedigree of patient 1 and her family Sanger sequencing map

1.2 患者2的基本情況及診治經過

患者2，女性，41 歲，因“進行性雙下肢無力3年，加重半年余”就診。患者于3年前在無明確誘因情況下，出現雙下肢乏力，行走尚無影響；2年前出現記憶力下降，以近事遺忘為主；半年前雙下肢無力加重，行走不穩、易摔跤；3個月前下肢無力癥狀加重，行走需人攙扶，在站立及坐位時身體均不能保持平衡。在病程中，患者無言語含糊、頭暈頭痛，無肢體麻木、活動障礙，無大小便失禁。既往有2 型糖尿病病史7年，血糖控制不佳。患者及其家族無遺傳性疾病史。

患者發病后，多次于外院就診并行頭顱磁共振成像檢查，提示雙側側腦室旁多發彌漫性異常信號影，T1WI 呈 稍 低 信 號，T2WI、FLAIR 及DWI 序 列 呈 高信號，且3 年間有進行性白質萎縮、腦室擴大，病灶范圍及信號變化不明顯（圖3）。腦電圖檢查結果提示為輕度異常腦電圖，枕部θ 頻段能量增高。半年前患者癥狀加重，于外院經Panel 檢測及Sanger 測序驗證；結果顯示，患者的EIF2B3基因存在2 號外顯子c. 130G＞A （p. G44K） 和8 號 外 顯 子c. 934C＞G（p.R312G）的復合雜合突變（圖4）。性激素檢查：雌二醇水平為455.00 pmol/L、卵泡刺激素水平為6.28 U/L、血清黃體生成素水平為7.29 U/L，均在正常范圍。為進一步治療，患者至上海市第六人民醫院就診。體格檢查：神志清楚，精神狀態良好，言語清晰，雙側瞳孔等大等圓（直徑3 mm），直接、間接對光反射靈敏，眼球活動無受限，未見眼震；雙側額紋、鼻唇溝對稱，伸舌右偏。神經科查體：四肢肌力5 級，雙上肢肌張力正常，雙下肢肌張力稍增高，四肢腱反射（+++）；雙側Chaddock 征（+）、Babinski征（-）、Gordon征（-）、Oppenheim征（-）、腦膜刺激征（-）。共濟功能檢查：雙側指鼻試驗穩準，左側跟膝脛試驗稍差，右側跟膝脛試驗穩準。認知功能檢查：蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）為14 分，簡易精神狀態檢查表（Minimum Mental State Examination，MMSE）為20分。通過SIFT、PolyPhen2、Mutation Taster軟件對患者突變基因進行預測，結果顯示c.934C＞G（p.R312G）為有害突變，ACMG 評估其為致病（pathogenic）變異。

圖3 患者2發病時、發病3年后的頭顱磁共振成像Fig 3 Cranial MRI of patient 2 at onset and 3 years later

圖4 患者2的家系圖及其一代測序圖Fig 4 Pedigree of patient 2 and her Sanger sequencing map

2 討論

VWM 是一種臨床高度異質性的腦白質病，各年齡均可發病，但主要影響2～4 歲兒童，極少數患者為成年起病。VWM 典型的臨床表現為由感染、輕微頭部創傷和急性驚嚇等誘發的進行性運動功能倒退［5-6］。該病的病情進展高度可變，發病年齡越早，患者病程進展速度越快、預后越差。先天型VWM 是該病中較罕見的類型，多在妊娠后期出現母體羊水較少或胎兒胎動減少，嬰兒出生后很快出現喂養困難、肌張力異常、反應差，并常伴有難治性驚厥，多于數月內死亡。嬰兒型VWM患者發病年齡＜1歲，其在早期發育多為正常，僅10%的患者有發育遲滯［1］，表現為肌張力增高、運動功能減退，在應激事件后，患者易發生癲癇；此外，嬰兒型患者常伴隨腦外器官受累，表現為先天性白內障、腎發育不良、肝脾腫大等［7］。兒童型VWM 多以快速進展性共濟失調和痙攣為主要特征，僅少數患者有發育落后，疾病進展差異較大。對于發病年齡＜4 歲的患者即早期兒童型，發病越早則殘疾越嚴重，死亡率越高；對于發病年齡≥4 歲的患者即晚期兒童型，病程差異較大，部分患者可存活至成年［8］。在本文中，患者1屬于早期兒童型VWM 病例，其早期發育正常，以共濟失調為首發癥狀，有典型的感染后運動能力倒退表現。發病6 個月后，因發熱誘發了癲癇持續狀態，而癲癇的發生往往預示著更快的疾病進展和更高的死亡率［9］。相較于兒童型患者突出的運動功能倒退，青少年型患者更常出現認知或精神問題，女性患者常有月經來潮延遲、月經周期短等，病程進展與成人型相似［1］。目前，國內外共報道了62 例基因診斷明確的成人型VWM（表1），該類型中患者首發癥狀差異大、臨床罕見，病情進展多緩慢，早期可表現為共濟失調、精神行為異常、認知功能障礙等［1］，其中早發性閉經、卵巢早衰是女性患者的重要特征［10］。同時，該類VWM患者的男女比例差異性大；且有報道［11］發現，在女性成人型患者家族中，攜帶相同致病突變的男性即使在經歷了手術應激事件后，也無癥狀表現或神經系統的改變，造成這一差異的原因尚不明確。而在其他類型的VWM中，患者性別比例的差異并不明顯［12］。本文中患者2 成年期起病，以緩慢發展的步態異常為主要特征，在發病1 年后出現認知功能異常，這是我國報告的第2 例成人型患者，病程與國內首例女性成人型患者類似［13］，且均具有EIF2B3基因的2 號外顯子c.130G＞A的變異。既往報道［14］顯示，該突變與女性的卵巢功能早衰有關，然而在國內這2 例患者中均未見卵巢早衰的證據，推測其可能由臨床異質性引起。

表1 國內外報道的成人型VWM患者的基因、性別及首發癥狀Tab 1 Gene，gender and first symptoms of adult VWM patients reported at home and abroad

VWM 致病基因EIF2B1～5編碼的eIF2B α～ε 復合物存在于所有真核生物中［3，31］。該復合物參與的蛋白翻譯啟動過程是通過向另1 個翻譯起始因子——eIF2傳遞鳥嘌呤核苷酸實現的，即將eIF2 從二磷酸鳥苷的結合形式（eIF2-GDP）轉化為有活性的三磷酸鳥苷復合物（eIF2-GTP），從而為mRNA、tRNA、核糖體亞基和其他起始因子的組裝提供能量［32］。因此，eIF2B 對所有蛋白質的合成至關重要。而在VWM 患者中，其主要的病理改變為腦白質髓鞘缺失或髓鞘變薄、無神經元損傷，造成這一現象的病理機制尚不清楚［33］。目前，國內外已報道了200 多種EIF2B1～5基因突變類型；在所有突變類型中以錯義突變最為常見（占比約86.1%），在突變位置中以EIF2B5基因的突變 最 為 常 見（占 比60%～70%）［34］，而EIF2B3、EIF2B4基因的突變分別占比11.1%、10.3%。在國外報道中，EIF2B5基因的c.338G＞A（p.R113H）純合突變是最常見的突變形式［1］；國內的研究發現，EIF2B3基 因 的c.1037T＞C （p.I346T） 為 熱 點 突變［12，35］。同時，有研究［1，25］顯示，患者的臨床表型與基因型間無明確關系，即使攜帶相同突變的同一家族成員也可能出現不同的表型。然而，2021年DENG等［36］通過對341 例VWM 患者進行詳細的基因型-表型關聯分析，結果發現當某些突變對eIF2B 結構有嚴重影響時［如發生EIF2B5基因的c.584G＞A（p.R195 H）突變］，患者的發病年齡較早、癥狀更重；而發生EIF2B3基因的c.260C＞T（p.A87V）突變時（即對eIF2B 結構的影響最小），該類患者相較于其他基因突變的患者的發病年齡較晚且癥狀更輕、存活率更高。對造成患者基因型與表型關系研究結果差異性的原因進行分析，我們推測可能是由于基因型并非決定表型的唯一因素，環境因素和其他潛在因素對患者的表型也可產生影響。

頭顱磁共振成像是早期診斷VWM 的具有一定敏感性和特異性的檢查方法，其典型表現為彌漫性對稱性的腦白質進行性稀薄和囊性病變，在FLAIR 序列上白質信號接近或與腦脊液信號相同。除嬰兒型VWM 患者外，其余類型中皮質下白質通常不受累［12，37］。有研究［38］發現，DWI 序列上彌散受限主要發生在病程較短的年輕患者中，提示該彌散受限是VWM 的早期特征，但具體機制尚不清楚。此外，在FLAIR序列中，低信號的白質中可見異常高信號的輻射條紋，即為血管周圍組織束。在嬰兒型及早期兒童型患者中，磁共振成像表現為迅速發展的腦白質液化，并可能出現白質塌陷導致腦室擴張；在晚期兒童型或青少年型患者中，表現為白質稀薄、囊性病變緩慢且不完全，常有膠質細胞增生；在成人型VWM 患者中，表現為白質萎縮、膠質增生占主導地位，而白質稀疏、囊性病變較輕或不存在［37］。在本文的患者1中，相較于發病3 個月時的頭顱磁共振成像，發病6個月的病灶范圍明顯擴大，且在FLAIR 序列上側腦室前角白質進行性稀薄，其間有異常高信號的輻射條紋；而患者2 發病3 年后的磁共振成像結果顯示，白質液化不明顯，僅表現為典型的成人型VWM 的白質萎縮、腦室擴大。且相關研究顯示，患者磁共振成像結果的變化與其組織病理學發生異常相關，后者可表現為少突膠質細胞和星形膠質細胞功能障礙［39］；由于星形膠質細胞異常是原發性的，其功能障礙可導致膠質瘢痕組織減少或缺失，此外異常的星形膠質細胞分泌的細胞因子可抑制少突膠質細胞的成熟［40］，這也對早發病例中囊性白質完全衰減、晚發病例中膠質增生相對充分進行了解釋。

目前，對VWM 尚無有效的治療措施，臨床上以預防由應激、顱腦損傷引起的快速神經惡化和積極治療感染等為主。本文報道了2 例不同類型VWM 的典型臨床特征及影像學表現，其中患者2 是目前國內報道的第2 例成人型VWM。此次報道不僅對成人型VWM 疾病有了更多的認識，還發現了3 種新的EIF2B基因的突變位點，進一步拓寬了EIF2B基因的突變譜，為深入研究VWM的發病機制提供了基礎。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

倫理批準和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究涉及的所有實驗均已通過上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院科學倫理委員會的審核批準（文件號2021-219）。所有實驗過程均遵照《臨床試驗標準》的條例進行。受試對象或其親屬已經簽署知情同意書。

All experimental protocols in this study were reviewed and approved by Scientific Ethics Committee of Shanghai Sixth People's Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine （Approval Letter No.2021-219，dated 19/02/2021），and all experimental protocols were carried out by following the Guidelines of Clinical Trials.Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻/Authors'Contributions

劉桃桃、劉曉黎、張梅、曹立參與了實驗設計；劉桃桃、鄔靜瑩參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The study was designed by LIU Taotao，LIU Xiaoli，ZHANG Mei and CAO Li.The manuscript was drafted and revised by LIU Taotao and WU Jingying.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-02-28

·Accepted：2022-06-08

·Published online：2022-07-25