術前凝血篩查漏診致術中出血難止血管性血友病1例報道并文獻復習

郭勇暉，劉 禹，許冠群，王學鋒，丁秋蘭

（1.南方醫科大學珠江醫院檢驗醫學部，廣東 廣州 510282；2.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院檢驗科，上海 200025）

血管性血友病（von Willebrand disease，VWD）是一種常染色體（顯性或隱性）遺傳出血性疾病，一般由血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）多聚體的數量缺乏和/或質量異常引起。國外有研究發現，血漿VWF水平下降的發生率約為1%，而由血漿VWF水平下降導致有顯著出血表現的發病率約為1‰，但不同種族之間的差異非常大[1]。我國目前尚無相關報道。該類疾病最主要的特點為皮膚黏膜出血、手術或創傷后出血[2]。VWD可以分為1型、2型、3型，其中1型、3型分別為VWF部分及完全缺乏，2型為VWF功能缺陷，包括2A、2B、2N、2M型[3]，由于不同型別臨床表現差異大，不但需要實驗室有鑒別診斷指標，同時臨床需要結合患者家族史、病史以及臨床表現確診。由于臨床醫生對這類疾病的診治還缺乏足夠的了解和重視，因此VWD極易漏診、誤診和誤治[4]。本文報道1例術前凝血篩查均正常的VWD患者在術中發生嚴重出血事件的處置經歷，并進行文獻復習。

1 病例資料

1.1 既往史

患者，男，63歲，4個月前因右腿肌張力高，到當地醫院檢查，考慮神經鞘瘤，擬切除椎管內鞘瘤。術前各項檢查示無手術禁忌癥，常規凝血檢查結果正常：凝血酶原時間11.5 s（參考區間10～14 s），活化部分凝血活酶時間21.4 s（參考區間22～38 s），纖維蛋白原2.01 g/L（參考區間2～4 g/L）。術中發現患者切開的肌肉滲血嚴重，且凝血緩慢，臨床考慮手術風險，終止手術。術后行血小板功能檢測，并外送凝血因子活性檢測。采用流式細胞術檢查血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa特異性標志物（CD41、CD42b、CD61）和血小板聚集試驗（雙磷酸腺苷、腎上腺素、膠原、花生四烯酸4種誘導劑）結果均正常，排除血小板功能缺陷；外送凝血因子檢測發現凝血因子Ⅷ（factor Ⅷ，FⅧ）活性為31.6%（參考區間50%～150%），其余凝血因子活性均正常，血管性血友病因子抗原（VWF∶Ag）71.7%（參考區間66.1%～166.3%）。當地醫院根據患者有出血性家族史，結合檢驗結果，懷疑患者為血友病A，且由于其他凝血項目檢測結果均正常，擬針對FⅧ缺乏施治，補充FⅧ。2周后，行第2次手術，術前凝血檢測結果依然正常：凝血酶原時間11.2 s，活化部分凝血活酶時間32.3 s，纖維蛋白原4.14 g/L；患者體質量約65 kg，術前22、10和2 h分別補充2 200 IU（約35 IU/kg）血漿源性FⅧ制劑。術中發現患者滲血情況較第1次輕，但仍比一般患者多，且在切開椎板時，滲血越來越多，應急輸注FⅧ制劑20 min后仍不能控制，考慮手術風險和后遺癥，終止第2次手術。

1.2 診斷

患者2次手術均未完成，于第2次手術終止后1個月至上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院門診就診，因神經鞘瘤壓迫，雙下肢無力及淺表感覺喪失，需坐輪椅。了解病史后，詳細追問患者家族史，獲悉患者本人年幼時有鼻衄史，成年后好轉，除上述2次手術外，無外傷史；其母親有凝血障礙，因腦溢血去世；患者2位妹妹及其女兒均有凝血障礙，幼時流鼻血難止，成年后月經量多，常貧血，病因不明。ISTH/SSCBAT評分5分，屬于異常出血患者[5]。繪制先證者家系圖（圖1），推斷患者可能患有遺傳性出血性疾病，且可能為常染色體顯性遺傳，不支持血友病推斷。患者凝血因子相關檢測結果顯示：VWF∶Ag 63.8%，VWF活性（VWF∶Act）29.7%，FⅧ活性60.2%，復查血小板聚集功能，瑞斯托霉素（1.2 μg/mL）誘導血小板聚集60%（參考區間39.0%～79.6%），其他4種誘導劑均正常。患者VWF∶Act顯著下降，提示可能為VWD，VWF∶Act/VWF∶Ag比值＜0.7，VWF∶Ag、FⅧ∶C水平接近參考區間下限，提示患者可能為2型VWD[6]。結合患者出血性家族史，以及VWD篩查結果，初步診斷患者為遺傳性VWD。

圖1 患者家系圖

1.3 治療

根據患者現病情需要，以手術為主，內科通過積極預防和減少出血支持手術治療。術前24 h給予患者靜脈輸注冷沉淀10 U后，查VWF∶Ag為70.6%、VWF∶Act為38.1%，提升效果不理想，擬術前10 h、術中以及術后第1天、第2天分別給予患者靜脈輸注冷沉淀10 U，術前和術后第1天、第2天分別給予患者靜脈輸注1 mg氨甲環酸。術后VWF∶Ag為130.3%、VWF∶Act為102.1%（圖2），達正常人水平，患者術中出血量約800 mL，輸注紅細胞4 U，新鮮冰凍血漿400 mL予以補充。手術過程順利，術后患者恢復良好，7 d后出院，后續行康復治療。

圖2 患者在院期間VWF∶Ag、vWF∶Act變化

2 討論

VWD患者由于對FⅧ保護降低，血漿FⅧ含量減少，往往活化部分凝血活酶時間延長，但并非所有VWD患者活化部分凝血活酶時間都會延長。如本例患者，多次術前檢查，包括轉院后，活化部分凝血活酶時間檢查結果均正常，可能與其FⅧ活性仍處于臨界下限有關。患者外送凝血因子活性檢測發現FⅧ活性輕度降低，可能是患者剛經歷手術出血，或樣本外送期間發生變化所致，并不能反映患者FⅧ活性真實水平，反而導致了疾病的漏診和誤診。

對于患者是否存在異常出血，根據相關指南建議，應使用BAT評分進行評價[7]。本例患者有幼年鼻衄史和2次手術出血并需要輸血的經歷，BAT評分可得5分，考慮為異常出血患者。對于VWD的診斷，初篩和確診比較簡單：建議聯合檢測VWF∶Ag、VWF瑞斯托霉素輔因子（VWF∶Rco）、VWF∶Rco/VWF∶Ag比值和FⅧ活性4個指標[8]，通過判斷VWF數量或質量對VWD進行確證和初步分型。VWF∶Rco實驗采用凍干或洗滌血小板、瑞斯托霉素，采用血小板聚集儀進行檢測[9]，是VWF活性檢測的金標準；但由于批間差異較大，操作復雜，不同實驗室間差異較大[10]，臨床應用受限。近年來，實驗室多針對血小板GP1b結合位點單克隆抗體建立VWF∶Act自動免疫比濁法進行VWF活性檢測，替代VWF∶Rco實驗[11]，基本能滿足臨床診療需求[12]，但仍存在部分漏診病例[13]，提示在臨床使用中注意鑒別。本研究采用VWF∶Ag、VWF∶Act、VWF∶Act/VWF∶Ag比值、FⅧ活性4個項目作為VWD與血友病A初篩和鑒別診斷組合，本例患者最終確診VWD。但VWD分型，特別是2型VWD分型診斷非常復雜，難以普及，只能根據我國個別研究中心專門表型診斷來確證。結合本例患者手術治療主要依靠VWF補充的情況，可暫不考慮分型。由于相關指南[14]不推薦將去氨加壓素用于手術，我國又無商品化VWF濃縮物，目前補充VWF主要依靠冷沉淀輸注。本例患者術前補充冷沉淀，通過VWF∶Ag、VWF∶Act監測，調整至正常人水平，保證了手術的順利完成；又維持術后2 d冷沉淀輸注，促進了傷口的愈合，使患者在術后7 d順利出院。

本例患者實驗室檢查結果和臨床表現有很強的隱匿性和迷惑性。首先，患者多次術前、術后凝血篩查結果都正常，導致臨床未能預測患者可能存在出血風險；其次，術后凝血因子篩查因低FⅧ活性誘導臨床FⅧ缺陷診治；另外，VWD異質性強，患者術前無出血表現，而VWD篩查實驗在我國尚未得到重視，容易導致疾病漏診和誤診。

本例患者術前篩查正常，而術中出現了非手術因素出血事件，提示對于此類患者，術前除必要的篩查項目外，應加強出血評估工具（BAT）的應用，必要時可增加FⅧ活性和VWF活性篩查，可最大程度排除出血風險。要詳細了解和甄別患者出血病史和家族史，如患者或其親屬曾出現多次不明原因的鼻衄、牙齦出血、血腫或月經異常等出血表現，即使術前凝血篩查結果正常，也應積極排除輕型血友病、VWD、凝血因子ⅩⅢ缺陷等出血性疾病，保證患者手術過程的安全，必要時做好術中的準備和防范。