非妊娠成人無乳鏈球菌感染臨床特點及分子流行病學研究進展

劉婧嫻，陳星月，趙 晶，劉 瑛

（上海交通大學醫學院附屬新華醫院檢驗科，上海 200092）

無乳鏈球菌（Streptococcusagalactiae）是一種革蘭染色陽性、觸酶陰性的兼性厭氧菌，呈球形或卵圓形，直徑＜2 μm。20世紀30年代由Rebecca Lancefield分離自患牛乳腺炎的奶牛而得名，又被稱為B族鏈球菌（group BStreptococcus，GBS）。GBS可以定植于健康成人的下消化道和泌尿生殖道，定植率為15%～30%[1]。GBS主要導致新生兒及孕產婦侵襲性感染，包括產褥期肺炎、新生兒敗血癥、腦膜炎等。值得注意的是，近年來，GBS引起的非妊娠成人感染病例逐年增多，年發病率為4/10萬～11/10萬，患者多為免疫功能低下或免疫缺陷者，尤以糖尿病、腫瘤或人類免疫缺陷病毒感染者多見；美國和比利時的研究結果顯示，中老年群體也是易感人群之一，少數情況下，GBS還可引起免疫功能正常成人的嚴重感染[2-3]。GBS可引起非妊娠成人發生膿毒血癥、心內膜炎等各種類型的感染性疾病，病死率＞30%[4]。因此，對于非妊娠成人GBS感染應予以重視。然而，目前對于非妊娠成人GBS感染的認識尚不全面，本文通過對這一人群GBS感染的臨床特點及分子流行病學特征進行綜述，為此類疾病的診治提供參考。

1 非妊娠成人GBS感染的臨床特點

GBS可引起非妊娠成人皮膚和軟組織感染、尿路感染、血流感染，以及腦膜炎、肺炎、椎間盤炎、腹膜炎、前列腺炎、直腸周圍膿腫、睪丸膿腫、骨關節炎、骨髓炎、心內膜炎、壞死性筋膜炎、葡萄膜炎、腹腔膿腫等各種類型的感染。對于非妊娠成人而言，GBS感染的危險因素包括糖尿病、肝硬化、動脈粥樣硬化、惡性腫瘤、高齡，其中以糖尿病最為顯著，無基礎疾病的成人GBS感染率不斷上升[5]。雖然GBS對青霉素和頭孢菌素類抗菌藥物較敏感，然而，美國1家醫療中心的回顧性病例對照研究結果顯示，采用敏感抗菌藥物治療GBS感染時，仍有28%的失敗率[6]。

皮膚、軟組織感染是非妊娠成人GBS感染最常見的臨床類型。LEE等[7]發現，與化膿鏈球菌類似，GBS引起的皮膚、軟組織感染也可會導致不良預后，病死率高達7%；因組織廣泛壞死導致截肢的概率約為11%，高齡、潰瘍形成、多重細菌混合感染是截肢的危險因素。

血流感染是非妊娠成人GBS侵襲性感染的最主要類型，通常還會合并金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌混合感染[8]。GBS血流感染患者大多伴有基礎疾病，女性以腫瘤多見，男性則以肝臟疾病多見，全因死亡率約為20%[9]。引起血流感染的GBS多來源于皮膚、軟組織，因此高危人群應注意皮膚黏膜的護理[10]。相較于其他病原菌，肝硬化患者更易感染GBS，且肝硬化合并GBS血流感染患者的病死率明顯高于合并其他疾病的患者，肝功能衰竭的程度與不良預后呈正相關[9，11]。

GBS腦膜炎常見的感染途徑為血行播散，細菌可直接穿過腦血管內皮細胞，或侵入血細胞后隨著血細胞的游動穿過血腦屏障[12]。相較于其他類型的感染，GBS腦膜炎成人患者的發病年齡相對更低，但病死率更高，且健康成人也會發生GBS腦膜炎[13]。HIRAI等[14]報道了1例青霉素不敏感GBS腦膜炎病例，患者為41歲免疫功能低下的日本男性，并沒有出現典型的腦膜炎癥狀，但是腦脊液中培養檢出GBS，采用頭孢曲松+萬古霉素+糖皮質激素進行治療后，成功控制感染。

細菌性眼內炎是血流感染的并發癥之一，隨著GBS菌血癥發病率的升高，GBS引起的內源性眼內炎的發生率也呈上升趨勢，目前已報道的GBS眼內炎病例以日本和美國較為多見，患者平均年齡65.5歲，多伴有糖尿病等基礎疾病；一般情況下，此類患者為單側眼部感染，但有60%的患者最終會喪失視力，甚至死亡[15]。心內膜炎是GBS眼內炎最常見的合并癥，因此在診斷GBS眼內炎時，應重點關注患者是否合并心內膜炎。有研究發現，GBS引起的成人感染性心內膜炎比其他類型鏈球菌所引起的感染性心內膜炎更為嚴重，贅生物通常體積大、帶蒂、易活動，容易導致心臟衰竭、休克、腦栓塞等并發癥，病死率高[16]。

GBS引起的骨關節炎的發生率也越來越高，患者年齡通常較大，且多數與糖尿病足有關[3]。法國1項回顧性研究結果顯示，GBS骨關節炎易合并其他細菌感染，以金黃色葡萄球菌最為多見，患者病死率（12%）和治療失敗率（28%）均較高[17]。GBS引起的假體關節感染多在植入術后3個月發生，69%的患者可出現急性癥狀，89%的患者會出現嚴重的假體周圍軟組織損傷。雖然青霉素和克林霉素抗感染治療效果尚佳，但仍有超過1/2的患者在治療過程中需取出假體[18]。

GBS引起的非妊娠成人的尿路感染以社區獲得性為主，以非復雜性膀胱炎最為常見，其次為復雜性尿路感染和無癥狀性菌尿[19]。糖尿病是非妊娠成人GBS尿路感染最常見的合并癥之一，可能是由于尿液中葡萄糖含量升高誘導GBS菌毛編碼基因PI2a表達上調，增強了GBS對人膀胱上皮細胞的黏附力所致[20]。有研究發現，泌尿生殖道白念珠菌定植，也會誘發GBS尿路感染[21]。

2 非妊娠成人GBS感染分子流行病學特點

目前，用于GBS分子流行病學研究最常用的方法為莢膜血清分型和多位點序列分型（multiple locus sequence typing，MLST）。GBS的菌體外包裹著1層莢膜多糖（capsular polysaccharide，CP），是GBS的重要毒力因子之一，它可以使細菌逃避宿主的固有免疫防御系統。根據CP的特異性，可將GBS分為不同的血清型，即莢膜血清型（capsular polysaccharide serotype，CPS），目前已經確定的GBS的血清型有Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和不可分型[22]。2003年，有學者利用adhP、atr、glcK、glnA、pheS、sdhA和tkt等7個管家基因建立了無乳鏈球菌MLST的分型方法，將各個等位基因的測序結果提交至MLST在線數據庫（https：//pubmlst.org/organisms/streptococcus-agalactiae/）進行比對，最終可獲得菌株的序列分型（sequence type，ST）；目前，該MLST數據庫已收錄了1 600余種ST型別，根據遺傳背景的相似性，可將ST型別歸類為不同的克隆復合群（clonal complex，CC），目前較為流行的CC為17、19、1、23和10等；有學者分析了GBS血清型和ST型別之間的關系，發現特定的ST型別或CC通常對應特定的血清型[23]。

非妊娠成人GBS血清型主要有5種，分別為Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型[24-25]，總體以Ⅴ型最為多見，但是不同地區不同時間、不同人群成人GBS血清型的分布有所不同。據報道，2008年美國非妊娠成人GBS感染發生率為8.1/10萬，2016年已上升到10.9/10萬，雖然Ⅰa型和Ⅴ型菌株仍然是最主要的流行株，但是Ⅰb、Ⅱ、Ⅳ型菌株的檢出率逐年上升，截至2016年，Ⅰb、Ⅱ、Ⅳ型菌株所占比例均超過總菌株數的11%[3]。法國的1項多中心研究結果顯示，Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型菌株所引起的感染占總病例數的 91.0%，其中Ⅲ/CC17型為GBS腦膜炎最常見的類型，占36.5%[8]。1項針對GBS尿路感染的多中心回顧性研究結果顯示，非妊娠成人最易引起尿路感染的GBS血清型為Ⅰa型和Ⅲ型，分別占41.36%和30.89%[26]。在我國臺灣地區，引起成人患者侵襲性GBS感染的菌株類型以Ⅵ、Ⅰb和Ⅴ為主[27]。匈牙利1項研究結果顯示，在性病患者中，GBS最常見的類型為Ⅴ型，此外還存在高毒力株Ⅲ型菌株的流行，檢出率達27.1%[28]。巴西1項研究結果顯示，腫瘤患者臨床樣本中分離到的無乳鏈球菌以Ⅰa型最為常見，其次為Ⅴ型[29]。

CC283是亞洲較為流行GBS克隆株，近年發現其在水生動物中也存在流行傳播。2015年，新加坡曾出現因食用魚生引起的GBS感染暴發流行，患者多為非免疫缺陷的健康成人，致病菌株的主要類型為Ⅲ/ST283型，該菌株侵襲力非常強，容易引起腦膜炎、脊髓膜炎和膿毒性關節炎等嚴重感染[30]。ST283型菌株在亞洲也陸續被檢出，尤其是在泰國和老撾，傳播途徑以食物為主[31]。此外，一些較為少見的ST型別GBS也陸續被報道可引起成人侵襲性感染。2018年，OMURA等[32]報道了1例Ⅷ/ST937型GBS菌株引起的縱膈、皮下及多發性肌肉膿腫病例。HIRAI等[33]報道了1例Ⅵ/ST681型菌株引起的感染性心內膜炎病例，該患者還合并心包炎、細菌性動脈瘤、腦室膿腫。上述病例均為成年女性，且伴有2型糖尿病等基礎疾病，治療周期長達數月。

GBS的血清型、ST型與耐藥表型和毒力基因攜帶情況也存在一定的相關性。TSAI等[27]發現，ST12型和ST17型菌株對紅霉素和慶大霉素具有非常強的耐藥性。也有研究結果表明，GBS對紅霉素的耐藥性逐漸增強與Ⅴ型菌株攜帶erm（B） 耐藥基因比例升高有關[34]。在中國，非妊娠成人以CC12和CC19引起的感染最多見，前者通常攜帶與侵襲相關的毒力基因bca（C-α protein），而后者表面蛋白rib基因檢出率較高[35]。也有研究證實，菌毛基因島中的pi-2b基因和rib基因是CC17克隆株引起侵襲性感染的獨立危險因素[27]。然而，MAEDA等[36]對比了引起成人侵襲性感染和非侵襲性感染的GBS，發現CC1在侵襲性感染患者中檢出率顯著高于非侵襲性感染患者，而CC26克隆株則在非侵襲性感染患者中更為多見，但2組之間藥物敏感性試驗結果、毒力基因及耐藥基因的攜帶情況無明顯差異，提示GBS引起成人感染可能與宿主免疫功能或健康狀態存在相關性。

3 GBS的耐藥性及相關感染治療

GBS對四環素、紅霉素、克林霉素的耐藥率較高，對青霉素、頭孢曲松、萬古霉素高度敏感。有研究結果顯示，成人GBS血流感染、腦膜炎、膿毒性關節炎最常選擇的經驗性用藥為頭孢曲松；對于皮膚、軟組織感染，一般以聯合用藥為主，其次選用頭孢曲松、頭孢唑啉[37]。目前，GBS心內膜炎的治療以手術為主，抗菌藥物治療通常采用聯合方案，如青霉素聯合氨基糖苷類，但即使在實施緊急手術聯合敏感抗菌藥物治療的情況下，治療失敗率仍然很高，死亡率約為30%[16]。尿路感染是成人GBS感染最常見的類型之一，而喹諾酮類是尿路感染常用的經驗性治療抗菌藥物，但是近年的研究發現，GBS對喹諾酮類抗菌藥物的敏感性逐漸下降，阿根廷1項多中心研究結果顯示，引起非妊娠成人尿路感染的GBS對喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率達12.8%[26]。我國對于非妊娠成人GBS感染的相關研究較少，但總體而言，GBS臨床分離株對喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率較其他地區更高（＞40%）[38]。因此，對于GBS尿路感染，經驗性使用喹諾酮類抗菌藥物治療可能存在一定失敗率，應根據藥物敏感性試驗結果及時調整用藥。

近年來，有關GBS對青霉素、頭孢曲松、萬古霉素敏感性下降或耐藥的相關報道越來越多。有學者對362株GBS臨床分離株進行了藥物敏感性試驗，發現有8株GBS對青霉素敏感性下降，包括5株ST358，ST3、ST10、ST1404各1株[39]。在非洲某些地區，GBS臨床分離株對青霉素的耐藥率甚至可達69.8%，對頭孢曲松的耐藥率達46.5%，對萬古霉素的耐藥率達30.2%，這與抗菌藥物濫用密切相關[40]。雖然我國目前尚無青霉素、頭孢曲松、萬古霉素耐藥GBS的相關報道，但值得注意的是，對于GBS慢性感染患者，使用青霉素、頭孢曲松等敏感藥物治療后，可出現誘導性耐藥。因此，應加強抗菌藥物管控，強調抗菌藥物合理使用，避免多重耐藥GBS的出現和播散。

4 總結和展望

近年來，非妊娠成人GBS感染病情較為嚴重，病死率高，GBS可引起非妊娠成人血流感染、腦膜炎和骨關節炎等多種感染，主要危險因素為老齡化、糖尿病、肝硬化等，雖然GBS菌株對青霉素、頭孢類抗菌藥物仍保持很高的敏感性，但是治療失敗率和病死率仍然較高[6]。從非妊娠成人臨床標本中分離到的GBS以Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ血清型為主，但因地區、時間、基礎疾病的不同，各類型所占比例存在較大的差異。CC12和CC17克隆株在非妊娠成人患者中較為流行，其中Ⅲ/CC17型是公認的高毒力株。了解非妊娠成人GBS感染的臨床特點和菌株分子流行病學特點有利于此類人群GBS感染的臨床診治和預防控制。