骨壞死康復丸治療股骨頭壞死肝腎虧虛證的臨床研究*

崔朋濤 周志鋒 劉子嘉 李文茜 曹玉舉△

股骨頭壞死，是骨科臨床常見難治性疾病之一，以髖部疼痛、跛行、活動受限為主要臨床表現(xiàn)[1]。此病的主要病因是酒精、激素、創(chuàng)傷等[2]。在中國現(xiàn)有股骨頭壞死患者約800萬例，每年新增10～20萬例。隨著病情迅速發(fā)展，如果在早期不能得到有效治療，股骨頭在3～4年可能出現(xiàn)塌陷，甚至最終導致殘疾[3，4]。因而及時明確診斷和有效治療對此病預后十分重要。目前，此病的治療方法多種多樣，療效也參差不齊。手術治療多用于中后期的股骨頭壞死，有嚴格的手術適應征，患者心理上多有抵觸，預后差異性也較大[5]。非手術療法比較適合早中期的壞死，如果治療得當可有效防治股骨頭壞死的進一步發(fā)展，避免手術治療。因此有必要加強對股骨頭壞死早期的基礎研究，創(chuàng)新治療方法，以便在疾病早期更為有效地防治。

中醫(yī)藥作為世界醫(yī)藥的重要組成部分，在防治疾病方面已作出巨大的貢獻。隨著對股骨頭壞死研究的不斷深入，中醫(yī)藥治療此病也取得了顯著成效[6，7]。骨壞死康復丸是鄭州市中醫(yī)骨傷醫(yī)院治療股骨頭壞死肝腎虧虛證的專科制劑，經(jīng)前期臨床觀察具有一定的臨床療效。本次研究經(jīng)科學嚴謹?shù)呐R床試驗設計，進一步探討本藥治療早中期肝腎虧虛證股骨頭壞死的臨床療效和安全性，為臨床推廣應用提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料本次參與研究的患者均來自鄭州中醫(yī)骨傷病醫(yī)院骨壞死科門診，隨機抽取確診為肝腎虧虛證的股骨頭壞死患者80例，并采用隨機數(shù)字表法將其分為試驗組和對照組每組40例，試驗組口服骨壞死康復丸，對照組口服仙靈骨葆膠囊。

1.2 診斷標準及中醫(yī)辨證分型標準西醫(yī)診斷標準參照《成人股骨頭壞死診療標準專家共識(2012年版)》[1]制定的中國股骨頭壞死(Osteonecrosis of the femoral head，ONFH)診斷標準。中醫(yī)癥狀分型根據(jù)《股骨頭壞死中醫(yī)辨證標準(2019年版)》[8]及《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]肝腎虧虛證表現(xiàn)在：髖部疼痛，下肢僵硬、畏寒，行走無力，活動受限，跛行，患肢肌肉萎縮，腰膝酸軟，行走乏力，目眩，舌質(zhì)偏紅，苔薄白，脈弦細[8，9]。

1.3 納入標準①簽署知情同意書；②年齡18～65歲；③符合西醫(yī)診斷標準；④符合中醫(yī)證候診斷標準；⑤股骨頭壞死分級均在ARCOⅠ-ⅢA期。

1.4 排除標準①妊娠或準備妊娠，哺乳期婦女；②過敏體質(zhì)(對2種或2種以上食物及藥物過敏)者或?qū)Ρ舅幰阎煞诌^敏者；③正在參加其他臨床研究的患者；④長期服用其他影響療效和安全性判定的藥物及采取綜合治療者；⑤合并心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病及精神病患者；⑥試驗期間不能按時服藥及合并其他治療影響臨床效果者。

1.5 方法試驗組口服骨壞死康復丸，對照組口服仙靈骨葆膠囊。試驗組方藥組成：熟地黃20 g,淫羊藿30 g,當歸30 g,龜甲12 g,五加皮15 g,肉蓯蓉15 g,補骨脂20 g,生地黃20 g,山藥20 g,酒萸肉20 g,枸杞子20 g,茯苓20 g,澤瀉15 g,天冬15 g,麥冬15 g,五味子20 g,菟絲子20 g,鹽杜仲20 g,黃芪20 g,制何首烏 20 g,巴戟天15 g,牛膝15 g。傳統(tǒng)工藝制成水丸(生產(chǎn)單位：鄭州中醫(yī)骨傷病醫(yī)院制劑室。規(guī)格：1袋9g。批號：2012L0009)。用法用量:每日3次，每次9 g，溫開水送服。對照組：藥物名稱：仙靈骨葆膠囊(貴州同濟堂制藥有限公司。批準文號：國藥準字Z20025337,方藥組成：淫羊藿、續(xù)斷、丹參、知母、補骨脂、生地黃)。用法用量：每日2次，每次3粒，口服。2組患者的治療周期均為3個月，分別于治療開始和結(jié)束時檢測療效指標和安全指標。

1.6 觀察指標①中醫(yī)證候量化積分：按照國家《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]制定量表。見表1。②Harris髖關節(jié)評分。③VAS評分。④外周經(jīng)脈血液中血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)的含量。VEGF和BMP-2檢測方法：治療前后采集所有研究對象的外周靜脈血2 ml，采血前空腹10 h，并均于清晨采集，冰盒取回后于4 ℃冰箱靜置2～3 h待血液凝固，3000 r/min 離心 10 min，吸取上清液分裝。置于-80 ℃冰箱保存。雙抗體夾心ELISA檢測VEGF、BMP-2，試劑盒由北京建平金星科技有限公司生產(chǎn)(批號:20190502)，嚴格按照說明書進行檢測。

表1 中醫(yī)臨床癥狀量化積分表

續(xù)表1 中醫(yī)臨床癥狀量化積分表

1.7 中醫(yī)證候療效評定參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]中中藥新藥治療股骨頭無菌性壞死的臨床研究指導原則制定：①臨床痊愈：中醫(yī)癥狀消失或基本消失，總積分減少≥95%；②顯效：中醫(yī)癥狀明顯改善，總積分減少≥70%；③有效：中醫(yī)癥狀有所好轉(zhuǎn)，總積分減少≥30%；④無效：中醫(yī)癥狀無明顯改善，總積分減少<30%。根據(jù)尼莫地平法：(治療前總積分-治療后總積分)÷治療前積分×100%。

1.8 安全性分析實驗前后檢查患者血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖。

2 結(jié)果

2.1 2組患者人口資料與完成情況比較堅持完成試驗的患者共計79例，對照組患者脫落1例，脫落率為1.25%，并不影響試驗結(jié)果的分析。試驗組患者最小年齡27歲，最大63歲；對照組患者最小年齡32歲，最大55歲。試驗組病程最長者16個月，最短者3個月；對照組患者病程最長者19個月，最短者3個月。2組患者在性別、年齡、病程、病因及股骨頭壞死分級等方面經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異均無統(tǒng)計學意義，P>0.05。見表2～表5。

表2 2組患者性別比較 (例，%)

表3 2組患者年齡 病程比較 (例，

表4 2組患者病因比較 (例，%)

表5 2組患者股骨頭壞死分級比較 (例，%)

2.2 2組患者中醫(yī)證候積分比較2組治療前積分比較，差異無統(tǒng)計學意義，P>0.05。試驗組治療后積分低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組內(nèi)治療前后中醫(yī)證候積分比較，其差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較 (分，

2.3 2組患者總有效率比較試驗組總有效率87.50%，對照組總有效率74.35%，組間對比經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表7。

表7 2組患者治療后中醫(yī)證候療效愈顯率比較 (例，%)

2.4 2組患者Harris髖關節(jié)功能評分和VAS評分比較Harris髖關節(jié)功能評分比較：治療前，2組積分差異無統(tǒng)計學意義，P>0.05。治療后，試驗組評分高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組內(nèi)比較，2組治療前后積分比較差異均具有統(tǒng)計學意義P<0.05。VAS評分比較：治療前，2組評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，試驗組評分低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組內(nèi)比較，2組治療前后積分比較差異均具有統(tǒng)計學意義，P<0.05。見表8。

表8 2組患者試驗前后Harris髖關節(jié)評分與疼痛VAS評分比較 (分，

2.5 2組外周靜脈血中VEGF和BMP-2含量比較治療前，2組患者BMP-2、VEGF含量差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，試驗組均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組內(nèi)比較，2組治療后均較治療前增高，且差異具有統(tǒng)計學意義P<0.05。見表9。

表9 2組患者試驗前后周圍靜脈血中BMP-2與VEGF含量比較

2.6 2組患者安全性分析比較經(jīng)臨床檢測，均未發(fā)現(xiàn)試驗2組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖異常表現(xiàn)。

3 討論

股骨頭壞死，既往中醫(yī)學中對此病并無特定的稱謂。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學研究和股骨頭囊性改變的病理表現(xiàn)，目前統(tǒng)稱此病為“骨蝕”。隨著中藥配方研究的不斷深入和制作工藝的提升，中藥的各種制劑應用越來越廣泛，取得了顯著的臨床成果[10]。

在股骨頭壞死的治療方面，現(xiàn)代醫(yī)家結(jié)合中醫(yī)經(jīng)典和此病具體臨床表現(xiàn)，已對此病形成較為完備的中醫(yī)認知。目前中醫(yī)認為此病多以肝腎虧虛為本、脈絡瘀滯為標，本虛標實，錯綜復雜。根據(jù)“腎主骨”“肝主筋”理論，肝腎虧虛被認為是此病的主要病機。在《素問·陰陽應象大論》中曰：“腎生骨髓，其充在骨”。腎藏精，為骨的生長代謝提供能量。若腎精先天不足或后天失養(yǎng)，致使腎精虧虛，就會出現(xiàn)骨萎髓消等癥狀。中醫(yī)認為“肝腎同源”和“筋骨同病”，肝腎虧虛則筋骨失養(yǎng)，容易變生此病。在《靈樞·本藏》中記載：“腎主骨生髓，瘀血不去，新骨不生”。既闡釋了腎主骨的基本理論，又提出瘀血的存在會妨礙新骨生成的病機特點。根據(jù)現(xiàn)代病理學研究顯示股骨頭壞死的本質(zhì)即是股骨頭內(nèi)血液循環(huán)障礙，與中醫(yī)脈絡瘀滯的病機特點不謀而合。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是骨組織生長和修復中重要的影響因素。其中，BMP-2是骨與骨膜中成骨能力最強的骨形態(tài)蛋白，也是惟一能單獨誘導成骨的因子[11，12]。VEGF能促進軟骨內(nèi)成骨及骨折愈合過程中的血管再生，促進成骨細胞分化，提高成骨活性，對骨折和骨缺損的修復有重要作用[13，14]。和BMP-2和VEGF二者之間可相互影響，共同參與骨組織的生長和修復過程[15]。在股骨頭壞死的研究中現(xiàn)，股骨頭壞死的嚴重程度與血液中VEGF和BMP-2水平成反比，并且在經(jīng)過有效治療后兩者水平均可得到提高。因而，目前可將2者作為評價藥物臨床療效的標準，或作為治療此病的靶點[16]。

骨壞死康復丸是由經(jīng)典方劑左歸丸和右歸丸加減化裁而來，主要用以治療股骨頭壞死肝腎虧虛證。全方以熟地黃、鹽杜仲、當歸為君藥，意在兼顧補益肝腎和活血兩個大方向；龜甲、五加皮、酒萸肉、菟絲子、制何首烏同用重在補益肝腎，淫羊藿、肉蓯蓉、補骨脂、巴戟天、黃芪合用以溫陽益氣，諸藥同為臣藥；山藥、茯苓、生地黃、枸杞子、天冬、麥冬等藥健脾胃、養(yǎng)陰津，既能鞏固后天之本，又使得臣藥溫而不燥；五味子、澤瀉，一斂一泄，使陽氣得斂，虛熱得泄，相得益彰，共為佐藥；牛膝具有補肝腎、強筋骨、活血通經(jīng)、引血下行等作用，在此主要作為使藥，起到引諸藥下行以至患部的作用。縱觀全方，配伍得當，因而也在初步的臨床應用中取得了顯著的臨床效果。根據(jù)現(xiàn)代藥理學研究顯示，方中杜仲、當歸、五加皮及牛膝等藥均具有良好的舒張血管、改善血流、抗炎和調(diào)節(jié)骨質(zhì)代謝等作用[17-20]，可以有效改善股骨頭局部血液循環(huán)和骨質(zhì)代謝。

本次研究可見，試驗組總有效率為87.50%，對照組總有效率為74.35%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明試驗組療效明顯優(yōu)于對照組。在中醫(yī)證候積分方面，2組均能有效降低中醫(yī)證候積分(P<0.05)，但試驗組評分明顯低于對照組，說明試驗組用藥更能有效降低中醫(yī)證候積分(P<0.05)；在Harris髖關節(jié)功能評分方面，2組均能有效改善評分，但是試驗組評分明顯高于對照組，說明試驗組用藥更能有效改善髖關節(jié)功能；在疼痛VAS評分方面，2組均能有效降低評分，但試驗組評分明顯低于對照組，說明試驗組用藥更能有效減輕股骨頭壞死引起的疼痛；在外周靜脈血中BMP-2、VEGF含量方面，2組藥物均能增加兩者在血液中的含量，但試驗組含量均較高于對照組(P<0.05)，說明試驗組用藥更能有效改善股骨頭壞死修復；在安全監(jiān)測方面，2組治療均未見異常，說明2組治療均具有一定的安全性。

綜上所述，骨壞死康復丸在治療肝腎虧虛證股骨頭壞死方面具有顯著的臨床療效，具有一定的應用價值。本研究尚有不足之處，研究周期相對較短，未能對本藥的遠期療效進行觀察；本次研究未納入影像學檢查指標，不能進行影像學分析；希望未來能進行多中心、大樣本的臨床研究，為本方的臨床療效及安全性提供更加充分的依據(jù)，并探討其具體作用機制。