阿帕替尼合成路線綜述

毛英寧，劉夢欣，張海洋，李華良，盛哲，李占宇

(東北林業大學 化學化工與資源利用學院，黑龍江 哈爾濱 150040)

0 引言

癌癥，也稱為惡性腫瘤，是細胞生長失去正常調控機制所造成的，癌細胞的轉移和擴散會導致人體正常機能受損，危害人類生命健康。目前，全球癌癥發病人數和死亡率正在日益增長。在中國，胃癌發病率高居總體腫瘤發病的第三位[1]。胃癌早期病癥并不明顯，且較難被發現，許多患者錯過了早發現、早治療的機會，一經發現，已經進入癌癥晚期階段[2]。晚期胃癌通常以化療、放療手段進行治療，對身體傷害性極大。與傳統的放療、化療相比，靶向藥物治療具有更小的毒副作用、更好的治療效果以及相對較長的耐受性[3]。阿帕替尼(Apatinib)是我國自主研制的一種小分子絡氨酸酶抑制劑，是唯一一種口服治療晚期胃癌的靶向藥物。阿帕替尼能夠特異性結合血管內皮生長因子受體(VEGFR-2)[4]，阻斷腫瘤血管生成，從而抑制癌癥患者癌細胞的生長和轉移，對晚期胃癌以及轉移性胃癌具有很好的治療效果。與奧沙利鉑(Oxaliplatin)、替吉奧(Tegafur)等常見治療胃癌的藥物相比，阿帕替尼單藥具有更好的治療效果[5]。由此可見，綠色、高效的合成阿帕替尼具有十分重要的價值。

目前國內外已有很多制備阿帕替尼的工藝路線被報道，并且對合成方法不斷改進。本文將詳細對阿帕替尼的合成工藝路線進行歸納總結。阿帕替尼結構式如圖1所示。

圖1 阿帕替尼(Apatinib)結構式

1 阿帕替尼的合成路線

1.1 合成路線1

常見的路線多以2-氯-N-(4-1-氰基環戊基)苯基)甲酰胺6為關鍵中間體，關鍵中間體6與4-氨基甲基吡啶7發生取代反應，制得目標產物阿帕替尼8。由于最終產物后處理階段需經過柱層析分離純化，分離成本過高，且分離純化過程較復雜，不適合工業化生產。關鍵中間體6的合成工藝路線如下所述。

A-1：如圖2中路線所示，該路線以價廉易得的苯乙腈作為反應的起始原料[6]，在相轉移催化劑TEBAC和強堿氫氧化鈉的共同作用下，與1,4-二氯丁烷反應生成中間產物2，混酸硝化得到1-(4-硝基苯基)-1-氰基環戊烷3，再用Fe還原得到中間體1-(4-氨基苯基)-1-氰基環戊烷4，最后與 2-氯煙酸酰胺化反應得到關鍵中間體6。

圖2 以方法A-1合成阿帕替尼

A-2：隨后，有路線[7]在此基礎上對反應進行改進，如圖3所示，以1,4-二溴丁烷代替1,4-二氯丁烷，以堿性更強的氫化鈉為堿，并且加入碘化鈉，使反應更容易進行。還原劑由Fe換成了三氯化鐵，第四步酰胺化反應使用了反應活性更高的2-氯煙酰氯9。反應條件雖得到優化，但反應過程中仍存在很多問題。使用混酸硝化產物不具備選擇性；鐵還原硝基會產生大量的鐵泥，污染性大。2-氯煙酰氯雖然有較好的反應活性，但成本大大增加；并且苯乙腈和1,4-二溴丁烷環合過程中氫化鈉用量較大，實驗操作過程中存在安全問題。由于最后一步有副反應發生，分離純化過程較難，因此，此方法不適合工業化推廣。

圖3 以方法A-2合成阿帕替尼

A-3：如圖4中路線所示，該路線以 l-(4-硝基苯基)-1-氰基環戊烷為起始原料[8]，經過還原、酰胺化反應得到關鍵中間體6。此路線雖然步驟較短，但最終產物阿帕替尼8收率較低。并且反應過程中用到了價格昂貴的2-氯煙酰氯，導致反應成本大大提高，很難進行大規模工業化生產。

圖4 以方法A-3合成阿帕替尼

A-4：如圖5中路線所示，該路線以對硝基苯乙腈和2-氯煙酸為反應的起始原料[9]，堿性條件下對硝基苯乙腈先經歷環化反應，然后Pd/C甲酸胺還原得到中間體4；2-氯煙酸與二氯亞砜反應制得中間體2-氯煙酰氯9；最后，中間體4和9發生酰胺化反應得到中間體(2-氯-N-(4-1-氰基環戊基)苯基))6。第一步反應過程中堿的種類對反應過程有較大影響，最終使用5倍量的叔丁醇鉀做堿，在碘化鈉催化下制得中間體3，產率為92%。第二步Pd/C甲酸胺還原硝基，大大提高了反應的安全性和可操作性，同時收率可提升至98.4%。

圖5 以方法A-4合成阿帕替尼

1.2 合成路線2

如圖6中路線所示，趙建宏等[11]以 1-苯基-1-氰基環戊烷為起始原料，經硝化、還原得到中間體4；在HOBt和EDCI的作用下，中間體4與 2-氨基煙酸16經縮合制備2-氨基-N-(4-1-氰基環戊基)苯基)煙酰胺17，隨后與 4-甲醛-吡啶被氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)還原制得最終產物阿帕替尼。該路線同樣經歷硝化、還原過程，并且原料2-氨基煙酸制備困難、價格昂貴，不利于工業化推廣。

圖6 以路線2合成阿帕替尼

1.3 合成路線3

如圖7中路線所示，該路線以2-氯-3-吡啶甲酸甲酯為反應起始原料[10]，在無機堿溶液中與化合物12反應得到中間體13；然后在叔丁醇鈉的乙醇溶液中再與化合物14反應，經NaHSO3后處理得到最終產物阿帕替尼。該合成工藝路線短、過程簡潔、反應條件簡單、溫和，但原料中4-重氮基甲基-吡啶和1-(4-溴苯基)-1-氰基環戊烷價格較高，制備難度大，不適合工業化生產。

圖7 以路線3合成阿帕替尼

1.4 合成路線4

如圖8中路線所示，該路線以1-4-(叔丁氧羰基氨基)-苯基乙酸烷基酯為起始原料[12]，經環合反應生成中間體20；在酸性條件下脫Boc得到1-(4-氨基苯基)-環戊烷甲酸烷基酯21；隨后與2-氯煙酰氯進行酰胺化反應生成中間體22；再與4-氨基甲基吡啶反應得到中間體23；最后酯基經氨解、脫水反應制得目標產物阿帕替尼，反應收率為78.3%～80.0%。該路線在環合反應前對氨基進行上Boc保護，避免副反應發生。在整個過程中，原料價廉易得，反應設備安全，綠色環保、無污染，適合大規模工業化生產。

圖8 以路線4合成阿帕替尼

1.5 合成路線5

如圖9中路線所示，該路線以2-鹵代-3-氰基吡啶25為起始原料[13]，與4-氨基甲基吡啶經取代反應得到中間體26，隨后經醇解反應得到中間產物27；其中，酯基再與化合物4經胺解化反應制備阿帕替尼。該路線起始原料中，由于氰基的鄰對位活化效應，使得第一步取代反應更易進行，有效避免副反應發生；并且原料價廉易得、工藝流程簡便；后處理簡單，所得阿帕替尼的純度高，液相純度可高達99.96%；廢水產生量少，綠色無污染；反應活性強、選擇性高。

圖9 以路線5合成阿帕替尼

1.6 合成路線6

如圖10中路線所示，該路線以1-(4-氨基苯基)-1-氰基環戊烷4和丙二酸二酯28為起始原料[14]，經過酰胺化反應制備中間體N-4-(1-氰基環戊基)苯基丙二酸單酯單酰胺29，再與4-氨基甲基吡啶經酰胺化反應得到中間產物30；隨后與2-鹵代丙烯醛31發生環化反應得到目標產物阿帕替尼。此路線為了使中間體4完全反應使用了過量丙二酸二酯，丙二酸二酯可通過減壓蒸餾回收。該合成方法工藝流程簡便、步驟少，三步就可制得最終產物；所用原料價廉易得；產生的廢物少，安全綠色環保；副產物較容易除去，所制備的阿帕替尼液相純度可高達99.96%，適合阿帕替尼工業化生產。

圖10 以路線6合成阿帕替尼

1.7 合成路線7

如圖11中路線所示，該路線相較于其他路線省去了一步酰胺化反應，直接以2-[(4-甲基)氨基吡啶]煙酸32為起始原料[15]，經過酰氯化得到2-[(4-甲基)氨基吡啶]煙酰氯33，再與1-(4-氨基苯基)-1-氰基環戊烷進行胺解反應得到目標產物阿帕替尼。該路線得到的產物收率為94%，產物純度為96%。此方法的酰氯化過程可利用多種酰氯試劑，例如碳酸三氯甲基酯、亞硫酰氯等。其中碳酸三氯甲基酯作為酰氯試劑時的反應溫度高達130 ℃，反應能耗過高，且存在安全問題。

圖11 以路線7合成阿帕替尼

2 結語

本文對當前報道的阿帕替尼合成路線進行了詳細總結，各種合成方法的優缺點都有所差別。總體來說，阿帕替尼的合成路線整體改進方向為：使用廉價易得原料、縮短合成工藝路線、使用安全性高的反應裝置、提高反應收率、開發溫和、對環境友好的反應條件等。改進這些不足對阿帕替尼的高效合成提供很大幫助。