不適當竇性心動過速伴SCN10A 基因突變一家系分析

葉佳云 陳雪貞 廖雄宇 覃麗君

竇性心動過速是指竇房結所控制的心率超過100 次/分，是最常見的一種心動過速類型。竇性心動過速可由多種原因引起，除生理性因素（運動、焦慮等）或器質性心臟病繼發引起的竇性心動過速外，還存在一些不明原因的竇性心動過速被稱為不適當竇性心動過速（IST）。近年來有研究顯示SCN10A 基因與心臟傳導系統功能和多種心律失常密切相關，本文報道了1 例IST 伴SCN10A基因突變患兒及其家系，并結合文獻探討IST 與SCN10A 基因之間的關系。

對象與方法

一、一例IST 伴SCN10A 基因突變患兒臨床資料的收集

選取中山大學孫逸仙紀念醫院2021 年2 月收住院的IST 患兒1 例，其伴SCN10A 基因突變，收集并分析其病史、體格檢查、實驗室檢查、輔助檢查及治療等資料。

二、文獻檢索

以“竇性心動過速”“SCN10A”為檢索詞，對以下數據庫的相關論文進行檢索：生物醫學文獻數據庫（PubMed）、根哥學術（GeenMedical）、CNKI、萬方數據知識服務平臺、維普中文科技期刊數據庫，收集并分析檢索到的SCN10A 相關的心臟疾病的文獻資料。

結 果

一、一例IST 伴SCN10A 基因突變患兒的臨床資料

1. 主訴、病史及體格檢查

患兒男，12 歲，因劇烈運動后頭暈、四肢乏力伴臉色蒼白5 年余，發現心率增快2 年余于2021 年2 月5 日入院，主要表現為劇烈運動后出現頭暈、四肢乏力伴臉色蒼白，休息后可緩解。患兒平素多汗，運動耐量稍差（能完成60 m 跨欄及100 m 短跑，不能完成800 m 長跑），日常活動不受限，沒有其他不適。外院心電圖：竇性心動過速（心率120～130 次/分）。家族中患兒父親、姑母、胞姐均有“竇性心動過速”病史，患兒祖父、祖母、外祖父、外祖母均無類似病史。體格檢查：生命體征平穩，精神反應可。心率128 次/分，心律整齊，心音有力，各瓣膜聽診區未聞及雜音。肺、腹部及神經系統檢查未見異常。

2.實驗室及輔助檢查

血、尿、糞常規未見異常，肝功能、心功能、腎功能、電解質、凝血常規、肌鈣蛋白定量（I+T）、N-端腦鈉肽前體、甲狀腺功能、ESR、CRP、RF、抗O、抗鏈球菌脫氧核糖核酸酶B（ADNaseB）、血細胞形態、EB 病毒DNA 定量（全血+血漿）、呼吸道A 群鏈球菌、抗鹽水可提取性核抗原（ENA）抗體11 項、尿香草苦杏仁酸肌酐比值均未見明顯異常。

2021 年2 月5 日心電圖：竇性心動過速（心率120～130 次/分）。2021 年2 月8 日24 h 動態心電圖（24 h 內不同時間段的描述結果）：①竇性心律與房性心律、加速的房性心律相交替，以竇性心律為主，偶見心律不齊，心室率54～173 次/分（平均88 次/分），心室率在100 次/分以上占總數的22.7%；②竇性心律，心率56～173 次/分；間見MV3 及MV5 P 波倒置、雙向樣改變，未排除存在房性心律、加速的房性心律可能，心室率56～89 次/分；③MV3 偶見T 波倒置。胸部X 線片：心胸比0.42。心臟彩色多普勒超聲（彩超）、心臟冠狀動脈CT 血管成像（CTA）、心臟MRI 平掃+增強+心臟功能檢查未見異常。

3.基因檢測結果

2021 年3 月20 日全外顯子基因測序：①本次未檢測出已報道的與受檢者表型（竇性心動過速、心律不齊等）疾病相關的致病、可能致病性突變位點。②本次檢測發現受檢者攜帶SCN10A 及CACNA1S 基因各存在1 個意義未明突變，見表1。③受檢者胞姐基因突變位點一代測序顯示相同的基因突變，見圖1。家族中其他存在IST 的患者由于家庭經濟原因未接受基因檢測。受檢者患病家系圖譜見圖2。

圖1 一例IST 伴SCN10A 基因突變患兒胞姐基因突變位點一代測序驗證結果

圖2 一例IST 伴SCN10A 基因突變患兒家系圖譜

表1 一例IST 伴SCN10A 基因突變患兒全外顯子基因測序結果

4.診療經過

患兒被診斷為IST，治療上予磷酸肌酸鈉、左卡尼汀口服溶液（東維力）、果糖二磷酸鈉口服溶液（瑞安吉）營養心肌等。經治療后患兒病情穩定，一般情況好，自覺無不適后予辦理出院。出院后電話隨訪至2022 年2 月，自覺無不適。

二、文獻檢索結果

檢索文獻，共收集到5 篇SCN10A 基因相關心臟疾病的文獻，均為電生理機制方面的基礎研究，提及SCN10A 基因與心臟傳導系統功能和多種心律失常密切相關，其中包括心房顫動、Brugada 綜合征、心力衰竭、肥厚型心肌病等，見表2。沒有檢索到相關的病例報道。

表2 與SCN10A 基因相關的心臟疾病文獻統計表

討 論

竇性心動過速是對各種體力活動或病理生理應激的正常反應，可由多種原因引起，例如發熱、甲狀腺功能亢進、貧血、劇烈運動、低血容量、肺栓塞或肺梗死、心肌缺血、充血性心力衰竭以及休克。在排除生理性的因素（運動、焦慮等）或器質性心臟病繼發引起的竇性心動過速外，還有一種竇性心動過速被稱為IST，其于1979 年被正式命名，是以靜息或活動時與生理需求不相符的心率增快為特點的臨床癥狀，起病隱匿，可持續數月甚至數年。IST 臨床表現個體差異大，輕重不一，可表現為心悸、呼吸困難、頭暈、頭痛甚至暈厥，并往往伴有運動耐量的減少。IST 患者靜息狀態下竇性心律> 100 次/分（24 h 平均心率>90 次/分且無原發病因）， 常伴有心悸，在人群中的發病率為1.2%。IST 的發病機制尚未完全闡明，可能原因包括竇房結自律性增加、β 腎上腺素超敏感、迷走神經張力減低及神經體液調節受損等。

本例患兒排除了生理性的因素或器質性心臟病繼發引起的竇性心動過速。全外顯子基因測序結果顯示受檢者攜帶SCN10A 及CACNA1S 2 個雜合突變基因，目前未見關于這2 個基因與IST 關系的報道。

SCN10A 基因位于人類染色體3P21-22 區域，SCN10A 基因編碼的蛋白質產物為電壓門控型Nav1.8 通道的功能性α 亞單位，基因的突變可能引起其結構或功能發生變化。有研究者證實SCN10A 基因編碼的Nav1.8 在心肌細胞和心臟神經組織中均有表達。Nav1.8 屬于河豚毒素（ TTX） 不敏感的鈉通道，具有緩慢激活和緩慢失活的特性，既往學者們認為其在神經元動作電位快速去極化以及重復放電中起重要作用，參與疼痛感知過程。近年來有研究顯示SCN10A 基因與心臟傳導系統功能和多種心律失常密切相關，其中包括心房顫動、Brugada 綜合征等，同時還與非心臟特有的鈉離子通道編碼基因有關。雖然SCN10A/Nav1.8 在心律失常中的作用機制以及在心肌細胞離子通道重構中的表達調節機制尚未明確，但有研究者認為SCN10A/Nav1.8 將有希望成為心律失常、心力衰竭及心肌病等治療的新靶點。目前臨床上尚無明確的治療方法可改善IST 預后，使用的藥物有β 受體阻斷劑、伊伐布雷定，部分使用藥物治療無效的患者可以接受導管射頻消融改善療效，但遠期效果有限，且部分患者需進行多次消融，消融相關并發癥的發生率亦隨之升高。有動物實驗研究結果顯示阻滯鈉離子通道可以使Nav1.8 通路失活，從而抑制心房顫動的發生，因此研究者提出對于存在SCN10A 基因突變的心律失常可以使用鈉通道阻滯劑，但仍需進一步的研究驗證。本例的SCN10A 基因突變存在于人口數據庫中（rs781073957， ExAC 0.01%），為新發突變，已被ClinVar 數據庫收錄，但這種突變在SCN10A基因相關疾病中尚無個案報道，其臨床意義也尚未明確。SCN10A 基因突變為常染色體顯性遺傳，本例患兒的父親及胞姐均攜帶SCN10A 突變基因，且均有竇性心動過速的表現，考慮SCN10A 基因突變與IST 可能相關，這或能為IST 的治療提供新思路、新方向。

CACNA1S 基因位于人類染色體1q32.1 區域，編碼電壓門控鈣通道（Cav1.1）a1 亞單位，該通道是由2 個a1 亞單位形成的孔隙，是由4 個結構域（Ⅰ～Ⅳ）組成的類似結構。據文獻報道CACNA1S 基因突變與惡性高熱易感性5 型有關，惡性高熱是一種危及生命的骨骼肌高代謝狀態，通常由揮發性麻醉劑和（或）去極化神經肌肉阻斷劑琥珀膽堿引起，除Ryanodine 受體1 突變外，CACNA1S 基因突變也是惡性高熱易感性增加的危險因素。與CACNA1S 基因突變有關的疾病還包括低鉀性周期性麻痹1 型和甲亢性周期性麻痹1型。結合本例患兒的病史及各項檢查，CACNA1S 基因突變并不能解釋其病情，但目前有些基因的功能仍有待發現，本例患兒的IST 也有可能是多個不同基因突變協同作用的結果，這仍需進一步的研究證實。

綜上所述，本文提示SCN10A 基因突變或與IST 相關，這有可能為IST 的治療提供新思路、新方向，但仍需進一步研究加以驗證。