鐵調素及維生素D 水平與兒童缺鐵性貧血的研究進展

王宇茹 鄒靜雯 王云 袁博 柏金秀

缺鐵性貧血（IDA）是由于多種原因如飲食中鐵元素攝入不足、機體鐵需求量增加、鐵吸收障礙或鐵丟失過多等造成參與血紅蛋白合成的鐵元素水平下降，引起機體血紅蛋白合成減少，最終引起以小細胞低色素性貧血為特點的貧血，是兒童時期常見的營養缺乏性疾病，會對兒童生長發育造成不良影響。調查顯示，IDA 已成為全球第五大高發疾病，是重大的公共衛生問題。鐵元素在兒童生長發育過程中占據了極為重要的地位，鐵缺乏可對神經系統、免疫系統、消化系統、造血系統等產生嚴重影響。鐵調素是近年來被發現的一種對機體鐵代謝有重要調節作用的肽類激素。有研究者指出，在不同類型的貧血中，鐵調素的表達水平有明顯的差異，且鐵調素可作為診斷IDA 的早期指標。維生素D 是鐵調素的重要調節因子。陳媚等（2022 年）提出維生素D 缺乏是小兒IDA 發生的一大誘因。筆者見目前國內有關鐵調素、維生素D 及IDA 三者的研究較少，因此就國內外的相關文獻進行綜述，以期為兒童IDA 的診治提供新思路。

一、鐵調素

1.鐵調素概述

鐵調素是主要由肝細胞合成的富含半胱氨酸的肽類激素。2000 至2001 年，Krause 及Park 等陸續從人體血漿及尿液中提取到鐵調素。截至目前，人們已經發現的鐵調素類型有鐵調素20、22、25，其中鐵調素25 為鐵調素最主要的存在形式，并且對維持機體鐵穩態起主要作用。HAMP 基因為定位在第19 號染色體上的鐵調素編碼基因，在肝細胞中高表達。鐵調素的上游調節因子有血色素沉著病基因、轉鐵蛋白受體2 和鐵調素調節蛋白，這些因子若發生突變，則會引起鐵調素表達水平降低。目前已發現的鐵調素負調控因子有脂蛋白酶2，若編碼脂蛋白酶2 的TMPRSS6 基因發生突變，機體內鐵調素的表達水平將會升高。另外，鐵調素水平可隨機體血清鐵水平、肝臟鐵儲存量、缺氧、炎癥、紅細胞生成素或藥物等因素而發生變化。

2.鐵調素與鐵代謝的關系

在兒童生長發育過程中，鐵元素是不可或缺的微量元素，不僅參與機體血紅蛋白及肌紅蛋白合成的過程，更是各種鐵依賴酶發揮功能的重要輔助因子。鐵調素是機體調節鐵代謝的核心激素之一，在維持機體鐵平衡中發揮著極其重要的作用。Armitage 等發現在機體處于感染或缺氧等狀態時，機體鐵調素水平升高，隨之抑制鐵元素的吸收；反之，當鐵調素處于低水平時，則會促進機體對鐵元素的吸收。Lesbordes-Brion 等（2006年）靶向敲除小鼠體內鐵調素基因，經過8 個月的觀察期后，小鼠體內血清鐵水平幾乎是對照組的15 倍。

鐵調素-膜鐵轉運蛋白（FPN）調節軸在調節機體鐵代謝中發揮了重要的作用。FPN 是目前已知的唯一可將鐵元素由細胞向血液中運輸的對機體鐵循環發揮重要作用的轉運蛋白，其可通過影響體內巨噬細胞回收鐵、十二指腸腸細胞吸收鐵及肝細胞儲存鐵等多種方式來調節體內鐵代謝。FPN 通過與鐵調素結合來實現對體內鐵代謝的調節，具體的機制為：當血清鐵調素處于高水平時，鐵調素與FPN 結合后促使其發生內化和降解，進而抑制巨噬細胞、十二指腸腸細胞和肝細胞中鐵的釋放，最終降低機體血清鐵含量；相反地，當血清鐵調素處于低水平時，鐵調素與FPN的結合受限，未結合的FPN 能夠充分吸收食物及巨噬細胞中衰老紅細胞破裂釋放的鐵，從而提高血清鐵含量。

3.鐵調素與IDA

3.1 鐵調素與IDA 密切相關

大量研究證實了貧血與鐵調素水平異常有著密切關系，且在不同類型的貧血中其表達水平各異。針對鐵調素水平與IDA 關聯的機制，Sangkhae 等指出骨形態發生蛋白（BMP）-SMAD信號通路在鐵調素基因表達及具有生物活性鐵調素分泌的過程中發揮了極為重要的作用。當機體發生IDA 時，低水平的鐵刺激位于BMP 上的鐵調控元件，降低BMP6 表達水平，抑制該信號通路，導致機體鐵調素合成減少，最終使循環鐵水平升高。研究顯示，鐵調素調節機體紅細胞的生成活動與促紅細胞生成素（EPO）相關。當機體鐵調素水平升高時，機體鐵的釋放受到抑制，從而減少機體鐵含量；另外，鐵調素還可作用于紅細胞前體細胞，抑制其增殖和存活。機體通過這2 種方式產生EPO 抵抗，影響機體紅細胞生成，最終引起機體貧血。

3.2 鐵調素可作為診斷IDA 的早期指標

鐵元素參與神經系統多種重要的代謝途徑，鐵穩態的破壞會對機體神經細胞的氧化代謝、髓鞘及突觸的形成、神經遞質的合成產生顯著的影響，若沒有得到及時的補充，長期的鐵缺乏會對機體神經運動功能及智力發育產生無法逆轉的影響。因此，IDA 的早期診斷、早期干預是非常重要的。在以往的臨床工作中，對IDA 的診斷主要依靠的是血細胞及鐵代謝相關參數，但是在病情發展到IDA 階段之前，早期識別鐵減少期和紅細胞生成缺鐵期對于臨床醫師來說仍是一項挑戰。

近年有研究者指出，鐵調素可作為IDA 的早期診斷指標之一，且其靈敏度及特異度均較高。2020 年王浩等對尿鐵調素檢測在IDA 早期診斷中的應用進行了探討，發現IDA 組尿鐵調素水平在IDA 發展的3 個階段中均明顯低于健康對照組，且其下降的程度與機體鐵缺乏的程度呈正相關；此外，尿鐵調素水平≤0.94、0.42、0.08 nmol/mmol UCr 預測IDA 各個階段的靈敏度分別為88.0%、96.0% 及98.0%，特異度分別為88.0%、92.0% 及100.0%。國外一項針對400 例足月嬰兒IDA 的研究顯示，血清鐵調素<16 ng/mL 診斷IDA 的靈敏度及特異度分別為100%、92%，顯著高于Albaroudi 于2018 年提出的血清總鐵結合力的53.85%、60%，血清鐵的70.21%、66.67%以及Mansour 于2017 年提出的血清鐵蛋白的60%、59%。Gutschow（2020 年）指出，鐵調素是診斷機體IDA 的有效標志物。因此，鐵調素可作為兒童IDA 的早期診斷指標之一，可提高兒童IDA 的檢出率，為IDA 的早期治療提供依據，可大大減輕IDA 對兒童生長發育產生的遠期不良影響。

3.3 鐵調素可作為IDA 治療療效的觀察指標

鐵調素可作為評估IDA 治療療效的指標之一。Mehta 等（2020 年）的一項前瞻性研究顯示，接受鐵劑治療后的IDA 患者血清鐵調素水平較治療前明顯升高。Bregman（ 2013 年）指出，鐵調素、鐵蛋白、轉鐵飽和度對口服硫酸亞鐵治療無效的陽性預測值分別為81.6%、59.2%、55.0%。由此可見，在IDA 的治療過程中，可通過鐵調素水平的變化評估IDA 治療是否有效。但是目前針對此方面的研究相對較少，尚需進一步的研究進而統一參考值以供臨床參考。

二、維生素D

1.維生素D 概述

維生素D 是與兒童生長發育密切相關的一種重要的脂溶性維生素。人體可通過2 種途徑獲得維生素D，一種是從食物中獲得，另一種是由皮膚中的7-脫氫膽固醇經過波長為280～315 nm的紫外線照射后合成，人體內約90%的維生素D 都是通過后者獲得的。無論是食物來源的維生素D 還是經皮膚合成的維生素D，在發揮其生物學作用前，都需要依次經過肝臟、腎臟的羥化作用，進而合成25-羥維生素D［25（OH）D］及1，25-二羥維生素D［1，25（OH）D］。25（OH）D及1，25（OH）D均是血液中維生素D 的存在形式，相較1，25（OH）D而言，25（OH）D的半衰期更長，大約為2～3 周，且其在血液中更為穩定，所以25（OH）D是反映體內維生素D 狀態的最佳指標。維生素D 的代謝產物1，25（OH）D通過與維生素D 受體結合而發揮多種生物學活性，維生素D 受體存在于多種不同類型的細胞中，包括腦、心臟、腸道、皮膚、性腺細胞及骨細胞、T 淋巴細胞、B 淋巴細胞、單核細胞等。機體維生素D 水平受經緯度、海拔、季節、生活環境、皮膚暴露、生長發育情況等因素影響。目前，我國兒童維生素D 不足或缺乏的狀況不容樂觀，據調查，國內兒童青少年維生素D 缺乏率高達53.2%。大量研究證實維生素D不足或缺乏與多系統疾病密切相關，如骨代謝疾病、神經精神疾病、心血管疾病、過敏性疾病、免疫性疾病等。

2.維生素D 與鐵調素的相關性

維生素D 是鐵調素- FPN 調節軸的重要調節因子，對鐵調素有直接或間接的抑制作用。方寅飛等對維生素D 和鐵調素變化及其相關性進行了研究，結果顯示血清維生素D 與鐵調素水平呈負相關。Smith 等發現，在使用25（OH）D或1，25（OH）D后，患者體內鐵調素水平下降73%。夏國波（2021 年）指出當機體維生素D 處于低水平時，其對肝細胞及單核細胞的抑制作用減弱，鐵調素大量合成，使FPN 內化并降解，機體鐵轉運受限，最終降低機體鐵含量。另外，維生素D 在機體免疫功能中也發揮了舉足輕重的作用?？咕氖谴嬖谟跈C體內的一類具有廣泛抗病毒、抗細菌活性作用的多肽物質，在25（OH）D的誘導下其可在固有免疫細胞內表達。當維生素D 不足或缺乏時，抗菌肽表達減少，機體免疫力降低則更易發生感染，因此誘導體內產生炎性因子，這一反應可進一步促進鐵調素的分泌，最終減少機體內鐵含量。另外，Mogire 等指出，低水平的鐵可通過抑制維生素D 活化過程中所需的2 種羥化酶（25-羥化酶及1α-羥化酶）的活性導致機體出現維生素D 缺乏。

3.維生素D 與IDA

3.1 維生素D 缺乏與IDA 兩者相互作用

在兒童營養缺乏性疾病中，維生素D 缺乏及IDA 均屬于常見類型，是目前影響兒童生長發育、造成兒童生活質量下降的兩大原因。大量研究結果顯示，維生素D 缺乏與IDA 兩者可相互作用，導致疾病進一步加重。

一方面，維持機體內維生素D 含量在正常水平可降低IDA 發生的風險。Kim（2018 年）進行的針對慢性腎臟病患者的研究顯示，低1，25（OH）D水平與EPO 缺乏和內源性EPO 耐藥性顯著相關。湯中州等認為，隨著25（OH）D水平的下降，兒童發生貧血的風險增加。一項針對生活在地中海城市人群的研究顯示，25（OH）D缺乏組的血紅蛋白、鐵和鐵蛋白水平明顯低于25（OH）D正常組。這些研究均證實了維持體內正常的維生素D 水平可以降低IDA 的發病率，對兒童IDA的預防有一定臨床價值。但Braithwaite（2019年）的研究顯示，對孕期婦女補充維生素D 后其鐵調素、鐵蛋白水平與未補充維生素D 者比較無明顯差異。因此，維生素D 與IDA 在不同人群中的確切關系還有待進一步的大樣本研究。

另一方面，IDA 可引發維生素D 缺乏。Jin 等（2013 年）發現，IDA 組、鐵缺乏癥組、正常組維生素D 缺乏的發生率分別為67%、59%、29%，且血紅蛋白與維生素D 水平顯著相關。谷思宇等的一項大鼠實驗研究顯示，與對照組比較，缺鐵組大鼠血清中25（OH）D及1，25（OH）D水平均較低，并指出這是由鐵參與了維生素D 羥化酶激活導致的。李敬（2019 年）認為血紅蛋白水平隨著機體貧血程度的加重而下降，將會減少機體內維生素D 結合蛋白，進而直接影響25（OH）D的轉運，最終引起機體維生素D 水平缺乏。上述研究提示，維持體內鐵水平對于預防維生素D 缺乏的發生也有較為重要的作用。

3.2 維生素D 可協助IDA 的治療

維生素D 缺乏和IDA 都是兒童時期常見的營養性疾病，對這兩種疾病的預防、早期診斷并及時治療皆是有利于兒童健康和提高其生活質量的重要措施。關于IDA 的治療，以往較注重鐵元素的補充，但有研究證實，維生素D 在IDA 的預防及治療中有較為積極的意義。Refaat（2014 年）進行的一項隊列研究顯示，相較于未補充維生素D的對照組，加入維生素D的治療組可維持較高水平的紅細胞計數、血紅蛋白及EPO 濃度。另外，鐵劑治療對于提升兒童體內維生素D 的水平也有一定的作用。研究顯示，以劑量為2～6 mg/kg的右旋糖酐鐵為IDA 患兒補充鐵元素后，其體內維生素D 的水平由（12.14±2.74） ng/mL 提高至（15.02±3.34） ng/mL。另外，吳晨等（2018年）證實維生素D 與其受體結合后，可以通過抑制炎癥反應及炎癥介質的釋放，改善EPO 抵抗及貧血。

綜上所述，鐵劑聯合維生素D 的治療方案對于IDA 的預防和治療均有較為深遠的意義，但是由于目前臨床上尚未在IDA 治療中常規補充維生素D，因此，需要增加樣本量、延長隨訪時間來對其進行研究，以便為今后IDA 的防治措施提供理論依據。

三、小結與展望

IDA 與鐵調素及維生素D 水平密切相關。鐵調素對鐵代謝起負性調控作用，可引發IDA，且鐵調素可作為IDA 的早期診斷及療效評估的指標之一。維生素D 作為鐵調素的重要調節因子，在IDA 的發生及治療中發揮了一定的作用。IDA 與維生素D 缺乏兩者相互作用，鐵劑及維生素D 聯合補充的治療方案在IDA 及維生素D 缺乏的預防及治療中均有較為重要的意義，或可為臨床治療提供新思路，以此進一步保障兒童健康及其生活質量。