化瘀通痹方聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎的臨床觀察

孟慶紅 李東書 劉蘭霞 周躍群

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)作為一種自身免疫性疾病,其病程較長,治療難度較大,基本病理改變為滑膜炎,表現為滑膜微血管增生,滑膜間質有大量T 淋巴細胞、漿細胞、巨噬細胞及中性粒細胞等炎性細胞的浸潤,這些細胞及血管侵犯軟骨或骨組織,形成侵襲性血管翳,破壞軟骨,使骨細胞減少,進而破壞關節的結構,造成畸形［1］。因為RA 的致病原理十分復雜,并且個體對疾病的表現各有不同,約有20%～30%的患者在單獨使用或者聯合使用兩種治療疾病的抗風濕藥物(disease modifying antirheuamtic drugs,DMARDs)后治療效果不佳。RA 在中醫學中歸為“痹病”范疇,其病機變化不定,病程漫長,治療艱難,而血瘀證是RA 最基本的病機,可以在所有的病程中遇見［2］。2017 年有關課題組在國際上首次發表了關于臨床大樣本隨機對照的純中醫藥治療RA 的觀察報道,并在2018 年的世界中醫藥學會聯合會中醫藥免疫專業委員會年會上,首先制定“中藥復方DMARDs”的概念［3］,基于RA 的“血瘀”病機,綜合近幾年應用“活血化瘀法”治療RA 的臨床經驗,結合中醫治痹的經驗方,自制化瘀通痹方?，F通過化瘀通痹方聯合甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)治療RA,分析其治療效果、炎性反應和不良反應,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 樣本取自2019 年6 月～2020 年6 月沈陽市中醫院風濕科收治的60 例RA 患者,隨機分為觀察組和對照組,各30 例。觀察組中女26 例,男4 例；年齡41～58 歲,平均年齡(48.2±4.5)歲；病程2～5 年,平均病程(3.40±0.72)年。對照組中女25 例,男5 例；年齡42～60 歲,平均年齡(47.8±4.6)歲；病程1～4 年,平均病程(3.20±0.68)年。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P>0.05

1.2 診斷標準 ①西醫診斷標準：根據美國風濕病協會2017 年修訂的診斷標準進行判讀；②中醫診斷標準：參照《中西醫結合風濕免疫病學》［4］中有關RA 的辨證分型。

1.3 納入標準 ①符合以上的診斷標準；②年齡18～70 歲；③同意參加本研究并已簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準 ①X 射線表明關節表面不平滑；②化膿性、結核性、Pyrophosphate 沉積的骨關節炎；③嚴重膝關節畸形和局部組織感染的患者；④患有心腦血管、肝臟、腎臟、造血系統、內分泌系統等嚴重疾病和精神疾病的患者；⑤非常劇烈疼痛的患者,或在治療期間疼痛加劇且無法忍受疼痛的患者；⑥依從性差,不按規定處理的患者。

1.5 治療方法 對照組患者給予甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司,國藥準字H31020644,規格：2.5 mg×16 片)治療,1 次/周,口服,10 mg/次。觀察組患者在對照組基礎上加服化瘀通痹方治療,基礎方：黃芪25 g,穿山龍25 g,雞血藤35 g,菝契15 g,沒藥8 g,赤芍15 g,白芍15 g,延胡索20 g,丹參15 g,制附子5 g,甘草8 g。上肢疼痛重者加桑枝15 g、姜黃10 g,下肢疼痛重者加牛膝20 g、黃柏10 g(以上中藥均來自于本院中藥房)。1 劑/d,水煎至300 ml(醫院統一煎服),分早晚2 次服用。囑患者在治療期間按時規律進餐,避免煙酒、濃茶、咖啡。兩組均連續治療3 個月。

1.6 觀察指標及判定標準 比較兩組臨床治療效果、關節僵硬時間、關節壓痛評分、關節腫脹評分及類風濕因子水平。①關節腫脹、壓痛評分依據嚴重程度分為正常0 分、輕度2 分,中度4 分、重度6 分,評分越高說明越嚴重。②療效判定標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［5］。顯效：膝關節周圍的壓痛消失,患者可以在沒有膝關節疼痛的情況下正常行走,膝關節屈曲和延伸功能基本恢復；有效：可以正常行走,但膝關節有輕微疼痛,膝關節屈伸功能大部分恢復；無效：膝關節壓痛,腫脹無變化,不能正常行走。治療總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.7 統計學方法 采用SPSS20.0 統計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 治療后,觀察組患者的治療總有效率高于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較［n,n(%)］

2.2 兩組患者的關節僵硬時間、關節壓痛評分、關節腫脹評分及類風濕因子水平比較 觀察組患者的關節僵硬時間短于對照組,關節壓痛評分、關節腫脹評分分及類風濕因子均低于對照組,差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者的關節僵硬時間、關節壓痛評分、關節腫脹評分及類風濕因子水平比較()

表3 兩組患者的關節僵硬時間、關節壓痛評分、關節腫脹評分及類風濕因子水平比較()

注：與對照組比較,aP<0.05

3 討論

相關研究已經證實,如果RA 治療不及時,關節可能會受到嚴重損壞,不可逆轉。臨床上RA 的藥物治療主要包括非甾類抗炎藥(NSAIDs)、慢作用抗風濕藥、免疫抑制劑、免疫和生物制劑及植物藥等。甲氨蝶呤片劑作為抗風濕性藥物的第一個選擇,具有副作用大、起效緩慢和有限的功效等缺點。NSAIDs 通常用于改善關節炎的癥狀,但它們無法控制疾病,它們應與抗風濕性藥物一起服用,伴有皮膚過敏反應,肝腎損傷,胃腸道等副作用。雖然糖皮質激素效果很快,但長期使用后具有嚴重的副作用,因此不建議長期使用。植物藥以其副作用小、療效肯定等優點在臨床上應用越來越廣泛。臨床指南指出,NSAIDs 和傳統的或合成的DMARDs 是治療RA 的基本藥物［6］。此外,DMARDs是一線藥物,在傳統的DMARDs 中,甲氨蝶呤廣泛用于臨床治療組合和隨機對照試驗(RCT)。來氟米特(LEF)可以替換甲氨蝶呤并具有與甲氨蝶呤相同的效果［7］。因此,在臨床試驗中,將中藥化合物的成本與LEF 進行比較,可以獲得更多代表性證據。根據美國風濕病學會(ACR)2016 和歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)2017 指南,甲氨蝶呤與其他兩種傳統的DMARDs 聯合治療RA可取得一定療效。然而,隨著時間的推移,DMARDs 的初始治療的療效也將下降,伴隨著嚴重的不良反應,這使得患者難以忍受。如果三聯療法5 個月后病情仍未好轉,建議將傳統的DMARDs 與生物制劑結合使用［8］。雖然聯合使用生物藥物的短期療效是可以接受的,但仍存在一些問題,如耐受性差,療效差,不良反應和高成本［9］。因此,為了治療RA,如何解決這些問題,中藥是否能發揮自己的優勢來解決這個難題,值得進一步討論。

RA 屬于中醫痹證范疇。關于RA 的發病機理,雖然有很多學說,但基本上有一個共識：本虛,外感邪,導致四肢關節經絡不通,氣血運行不利,久而久之必有痹證［10］?，F代中醫特別強調RA 的血瘀證。如許相洋等［11］前瞻性研究對83 例RA 患者進行了縱向臨床流行病學調查,提出血瘀是貫穿RA 演變的一種病機,與實驗室檢查指標有關聯?，F代醫學證據也支持RA 血瘀的發病機制。血瘀在RA 發病機制中的作用越來越受到重視,被認為是一個潛在的治療目標［12］。此外,現代分子生物學研究還證實,丹參和其他中藥可用作中藥免疫調節劑治療RA。本病發病機制復雜,多為血瘀、外感邪侵襲等雜病。該病導致四肢關節經絡不通,血氣運行不暢。即以血瘀病機為基本病理標志,使用化瘀通痹方,有活血止痛、祛瘀的效果?；鐾ū苑秸腔趯A 病機的正確認識而提出來的。穿山龍、丹參具有活血化瘀、祛風祛濕的作用；延胡索、附子具有溫熱祛風、止痛的作用；雞血藤具有活血通絡的作用；菝葜祛風除濕,解毒止痛；沒藥能活血止痛、散血化瘀；赤芍具有活血化瘀、散瘀止痛的作用；白芍、黃芪具有益氣活血、化瘀作用；甘草調和整個方劑,起到祛瘀、解痹、祛邪、祛濕、止痛的作用。

綜上所述,化瘀通痹方聯合甲氨蝶呤治療RA 的療效明顯優于單純使用甲氨蝶呤治療,并能顯著改善臨床癥狀,降低類風濕因子水平,減少臨床不良反應發生,值得臨床推廣。