2型糖尿病合并超重肥胖患者血清Irisin水平變化研究

張楠，姜天，張一，章秋*

隨著經濟的發展，中國的城市化進程明顯加快，人民生活水平逐步提高，我國糖尿病和肥胖的患病率顯著增加。肥胖是多種慢性疾病的危險因素，也是2型糖尿病（T2DM）發生、發展的高危因素［1-2］。鳶尾素（irisin）是一種新發現的肌源性分泌蛋白，主要由骨骼肌分泌，脂肪組織也可以分泌，其在糖脂代謝調控中發揮著重要作用。血液循環中的irisin可促使白色脂肪組織（WAT）“褐色變”［3］，增加耗能，緩解胰島素抵抗（IR），改善血糖和血脂代謝。本研究旨在觀察不同體質指數（BMI）的T2DM患者的血清irisin水平變化，探討其與血糖、胰島素水平、血脂等因素之間的關系，旨在為臨床提供更多參考資料。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2019年12月至2021年6月于安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科住院治療的T2DM患者119例，其中男84例，女35例。患者均符合1999年世界衛生組織發布的糖尿病診斷標準［4］。納入標準：年齡≥18周歲；入組前3個月內未使用降糖藥；未合并糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態、乳酸酸中毒或嚴重慢性并發癥；未合并嚴重肝腎功能異常。測量患者身高、體質量，計算BMI，根據我國對超重肥胖的診斷標準［5］，將患者分為糖尿病超重肥胖組78例（BMI≥24.0 kg/m2），其中男58例，女20例；糖尿病體質量正常組41例（BMI＜24.0 kg/m2），其中男26例，女15例。

另選取同期在本院體檢且BMI正常的健康者52例為對照組，其中男29例，女23例。

本研究通過安徽醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準（編號：2022149），研究對象均對本研究知情同意。

1.2 方法 記錄研究對象的性別、年齡、糖尿病病史等一般臨床資料，測量血壓、身高、體質量，計算BMI。采集研究對象晨起空腹靜脈血，采用全自動生化儀檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG），采用全自動糖化分析儀檢測糖化血紅蛋白（HbA1c），采用放射免疫法檢測空腹胰島素（FINS）水平，計算穩態胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=FBG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5。采 用 ELISA法檢測血清irisin水平，試劑盒購自合肥奈徹生物技術有限公司。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，組間兩兩比較采用秩和檢驗；計數資料的組間比較采用χ2檢驗；血清irisin水平與一般資料及實驗室檢查指標的相關性分析采用Spearman秩相關分析；血清irisin水平的影響因素分析采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料及實驗室檢查指標比較 三組性別、年齡及TC、LDL-C水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。三組收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、BMI、TG、HDL-C、HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。糖尿病體質量正常組DBP、TG、HbA1c、FBG、HOMA-IR高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；糖尿病超重肥胖組SBP、DBP、BMI、TG、FINS、HOMA-IR高于對照組和糖尿病體質量正常組，HbA1c、FBG水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；糖尿病體質量正常組和糖尿病超重肥胖組的HDL-C水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組一般資料及實驗室檢查指標比較Table 1 Comparison of general demographics and laboratory test indices among normal-weight type 2 diabetics，obese or overweight type 2 diabetics and healthy controls

2.2 三組血清irisin水平比較 糖尿病超重肥胖組、糖尿病體質量正常組、對照組血清irisin水平比較，差異有統計學意義（P＜0.001）；其中，糖尿病體質量正常組血清irisin水平低于對照組，糖尿病超重肥胖組血清irisin水平低于對照組、糖尿病體質量正常組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 三組血清irisin水平比較〔M（P25，P75），ng/L〕Table 2 Comparison of serum irisin levels among normal-weight type 2 diabetics，obese or overweight type 2 diabetics and healthy controls

2.3 血清irisin水平與一般資料及實驗室檢查指標的相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，血清irisin水平與HDL-C呈正相關，與SBP、DBP、BMI、TG、HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR 呈負相關（P＜0.05），見表3。

表3 血清irisin水平與一般資料及實驗室檢查指標的Spearman秩相關分析Table 3 Spearman rank correlation analysis of serum irisin level with demographic and laboratory test indicators

2.4 血清irisin水平影響因素的多元線性回歸分析 以血清irisin水平（賦值：實測值）為因變量，校正年齡（賦值：實測值）、性別（賦值：男=1，女=2）后，以SBP、DBP、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR（賦值均為實測值）為自變量，進行多元線性回歸分析，結果顯示，DBP〔b=-0.049，SE=0.019，b'=-0.272，t=-2.574，P=0.011〕、HbA1c〔b=-0.156，SE=0.059，b'=-0.237，t=-2.654，P=0.009〕、FINS〔b=-0.210，SE=0.100，b'=-0.678，t=-2.096，P=0.038〕是血清irisin水平的影響因素。

3 討論

近年來在有關T2DM和肥胖的研究中，代謝調控因子的作用越來越引起關注，有可能成為新的藥物治療靶點。irisin作為一種與肌肉和脂肪代謝相關的因子，也參與了內分泌系統功能的調節［6］。有研究發現與糖耐量正常人群相比，T2DM患者的血清irisin水平明顯降低［7］，提示irisin可能在糖尿病中起關鍵作用。而肥胖或超重T2DM的血清irisin水平會產生何種變化尚不明確，本研究以此為重點，分析超重肥胖T2DM、體質量正常T2DM及健康對照人群血清irisin水平的差異，并探討其可能的機制。

本研究結果顯示，T2DM患者血清irisin水平較健康者明顯下降，超重肥胖者尤為明顯。既往研究發現肥胖、非酒精性脂肪肝、T2DM患者血清irisin水平均低于健康人群［7-10］，本研究結果與之一致。T2DM患者中血清irisin水平的降低可能與過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α（PGC-lα）的表達減少有關［11］。實驗研究發現，給予糖尿病小鼠注射外源性irisin，其血糖和IR均可以得到改善［12］。給予T2DM患者irisin治療后也可以觀察到相同的結果［13］。

本研究還發現，超重肥胖T2DM患者血清irisin水平低于體質量正常T2DM。肥胖T2DM患者的脂肪和肌肉組織中irisin水平和FNDC5基因的表達降低［3］，irisin水平下降。irisin可誘導WAT“褐色變”，加速新陳代謝，提高耗能，減輕體質量，而肥胖或超重人群的棕色脂肪組織含量低于健康人群［14］，其原因可能與肥胖或超重人群的irisin水平下降有關。ZHANG等［15］研究也發現irisin通過激活p38絲裂原活化的蛋白激酶（p38MAPK）和細胞外信號調節激酶（ERK）通路來提高解偶聯蛋白1（UCP-1）的表達水平，促進WAT“褐色變”。irisin可以增加線粒體UCP-1的表達，將WAT轉化為棕色樣脂肪組織，減輕體質量和改善葡萄糖代謝［15-16］。因此，irisin具有逆轉肥胖的潛力。BOSTROM等［12］發現高脂飼養的肥胖小鼠體內irisin水平高表達，可增加UCP-1水平，促進WAT“褐色變”，增加機體耗能，改善血糖水平。肥胖和T2DM的脂肪組織和肌肉中循環irisin水平降低，表明其棕色樣特征的喪失，這可能是治療肥胖和T2DM的潛在靶點［3］。

本研究相關性分析結果顯示，血清irisin水平與HDL-C呈正相關，與SBP、DBP、BMI、TG、HbA1c、FBG、FINS、HOMA-IR呈負相關，這表明以上各項因素均會影響血清irisin的表達水平。多元線性回歸分析結果顯示，DBP、HbA1c、FINS是血清irisin水平的影響因素。

本研究發現血清irisin水平與SBP、DBP呈負相關，這與MACIORKOWSKA等［17］研究結果一致。有研究發現irisin可以影響血壓，通過調節血管擴張控制高血壓，還可以通過下丘腦加強血管收縮［18］。irisin對T2DM患者的心血管系統具有保護作用［19］。

不少研究認為血清irisin水平與T2DM或肥胖者的BMI呈負相關［3，7］，但也有研究觀點與本研究結果不完全一致。TIMMONS等［20］研究發現血清irisin水平與BMI無關。LIU等［8］研究發現，與非糖尿病者相比，T2DM的血清irisin水平明顯降低，同時也發現T2DM的血清irisin水平與BMI、FBG、TC、TG等因素無關，這可能與病程、糖尿病并發癥不同有關。進一步的研究認為血清irisin水平與肌肉和WAT的具體含量有關［21-22］，因此骨骼肌被認為是Ⅲ型纖維蛋白域包含蛋白5（FNDC5）的主要來源，irisin由FNDC5基因編碼，故其含量與FNDC5的表達水平相關。MORENONAVARRETE等［3］研究顯示WAT中irisin的表達水平與BMI呈負相關，而在肌肉組織中兩者呈正相關。其原因可能與irisin是運動后骨骼肌表達的產物有關，可以與不同部位的受體結合，作用于相應的靶器官，故血清irisin水平會受到肌肉含量的影響，這就表明WAT和肌肉含量對血清irisin水平均存在影響。

正常人血液中irisin水平與TC、TG呈正相關［22］，而本研究發現血清irisin水平與TG呈負相關，這可能與irisin影響脂代謝有關。GAO等［23］發現irisin可以通過調控脂肪三酰甘油脂肪酶等，導致3T3-L1脂肪細胞中甘油分泌增加，脂質積累減少。另外有研究發現血脂升高的患者接受他汀類藥物治療2周后，其血清irisin水平升高，而且irisin水平與LDL-C受體的水平呈負相關［24］。故認為irisin可能參與了脂代謝調節。

本研究結果還顯示HbA1c、FINS對血清irisin水平有影響。通過與特定受體的結合，irisin可以誘導WAT的“褐色變”［13］。有研究報道，irisin通過抑制糖異生、脂肪形成和脂質積累，參與能量消耗、葡萄糖攝取和糖原分解，并對葡萄糖穩態和胰島素敏感性有潛在的積極影響［25］。

本研究團隊既往的研究證實了脂肪因子成纖維細胞生長因子21對糖尿病、肥胖的發生發展和治療起到了關鍵性的作用［26］，并探討了相關機制［27］。同樣，irisin作為一種與代謝調控相關的肌肉、脂肪因子，其在糖尿病、肥胖診治中的作用也應引起關注。irisin可以增加機體能量消耗，對糖尿病和肥胖的發生發展具有重要作用［28］。irisin可以促進骨骼肌中的葡萄糖攝取，同時改善肝臟中的糖脂代謝，因此其可以緩解肥胖相關代謝性疾病的高脂血癥和高血糖［29］。irisin可以誘導UCP-1，從而增加脂肪細胞能量消耗、代謝酶和代謝中間體的表達，從而抑制脂質積累［30］。基于這些對代謝的積極作用，irisin正在成為治療代謝性疾病的潛在靶點［10，31］。

綜上所述，T2DM患者血清irisin水平較健康者明顯降低，尤其是超重肥胖的T2DM患者，且血清irisin水平與血壓、BMI、血脂、血糖及IR等因素有關，其機制可能與irisin促WAT“褐色變”以及在WAT和肌肉中表達水平不同相關。本研究為單中心、橫斷面研究，樣本量有限，存在一定的局限性。今后將開展多中心前瞻性研究來探討irisin在2型糖尿病合并超重肥胖中的作用機制，為代謝性疾病的診治提供新靶點。

作者貢獻：張楠進行資料收集、統計和結果分析，撰寫論文；姜天參與研究的實施和可行性分析；張一參與統計分析和格式修訂；章秋負責文章的質量控制和審校。

本文無利益沖突。