成年年輕和年老復發性抑郁癥的靜息態腦功能低頻振幅比較研究*

羅屹肖雪田靜余學

抑郁癥(Major Depressive Disorder，MDD)是臨床中常見的精神疾病，患者以顯著而持久的情緒低落、思維遲緩、興趣降低及認知功能減退為主要臨床表現[1]。流行病學調查顯示[2,3]，MDD已成為我國患病率第二的精神疾病，全世界MDD患病者超過3億人，預計到2030年，MDD將居全球疾病總負擔第一位，具有較高的致殘及自殺風險。更有研究表明[4]，大約25%的MDD患者在出院后的前6個月內出現復發，30%～50%患者在出院后2年內復發，且MDD的嚴重程度會隨著抑郁復發次數的增加而加重。因此，復發性抑郁癥的神經生物學發病機制，值得進一步研究。

隨著神經影像學的發展，靜息態功能磁共振成像技術(resting-state functional Magnetic Resonance Imaging, rs-fMRI)因具有非侵入性、易于實施和可重復性等優點，已逐漸應用于精神疾病等科研領域中。低頻振幅(Amplitude of Low Frequency-Fluctuation, ALFF)是rs-fMRI常用的觀察指標之一，可以直接反映大腦神經元自發性活動的強度，并提供局部神經元自發活動的特征[5]。既往研究表明，復發性抑郁癥患者、首發抑郁癥及健康者在前額葉-邊緣系統及突顯網絡的ALFF存在明顯差異[6]，但目前國內外缺少對不同年齡段發病的復發性抑郁癥患者的神經影像學研究。因此，本研究基于rs-fMRI技術，采用ALFF方法比較不同年齡段的復發性抑郁癥患者的全腦神經元自發活動異常，挖掘不同年齡段的復發性抑郁癥神經影像學標識，以提高臨床對復發性抑郁癥的神經生物學機制的理解。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2018年1月～2021年11月于中國中醫科學院廣安門醫院心身醫學科、北京市第一中西醫結合醫院精神科經高年資醫師確診的復發性抑郁癥患者，健康者來源于廣告招募。本研究共納入32例復發性抑郁癥患者和32名健康者，且滿足性別、年齡及受教育程度相對匹配。將復發性抑郁癥患者和健康者分為4個亞組：年輕復發性抑郁組16例(發病年齡18～29歲)、年輕健康組16名(18～29歲)、年老復發性抑郁組16例(發病年齡30～45歲)、年老健康組16名(30～45歲)。納入標準：(1)復發性抑郁患者組：①符合美國精神障礙診斷及統計手冊第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅴ)中關于抑郁癥的診斷標準；②年齡18～45歲；③漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評分>17分；④右利手；⑤臨床查體及實驗室檢查無明顯異常；⑥簽署知情同意書；⑦經抗抑郁藥治療痊愈后現復發，且入組前己停藥至少4周。(2)健康組：①HAMD-17<7分；②右利手；③實驗室檢查和臨床查體無明顯異常，無精神疾病發作史。排除標準：(1)患有嚴重的神經系統疾病及心、腦、腎等軀體疾病者；(2)有藥物毒品或酒精成癮者；(3)有自殺風險疾病患者；(4)存在MRI檢查禁忌者；(5)孕婦及哺乳期婦女者。符合上述一條即予排除。患者在納入前需簽署知情同意書，且本次研究經過中國中醫科學院廣安門醫院倫理委員會批準(倫理號：2017-021-SQ)。

1.2 方法

1.2.1 靜息態fMRI圖像數據采集 本研究所有受試者均采用中國中醫科學院廣安門醫院放射科Magneton Skyra 3.0 T磁共振掃描儀進行數據采集。掃描過程中受試者需使用耳塞并佩戴降噪耳機，用頭罩以固定頭部，平臥于檢查床上。血氧依賴水平參數：TE 30 ms，TR 2 000 ms，層間隔0.6 mm，層厚3.5 mm，32 層，視野224 mm×224 mm，FA 90°，矩陣64×64，掃描時間6 min 46 s。高清結構像：TE 2.98 ms，TR 2 530 ms，層間距/層厚1.0 mm/1.0 mm，128層，視野256 mm×256 mm，FA7°，矩陣64×64，掃描時間6 min 3 s。

1.2.2 圖像數據處理 采用基于Matlab2020a平臺的DPARSF 5.0工具包，BOLD數據預處理如下：(1)首先將數據從 DICOM 轉換為 NIFTI 格式；(2)為防止數據不穩定，去除前10個時間點；(3)進行時間層矯正及頭動矯正(去除在任意方向頭動大于2.5 mm及2°的患者)；(4)空間標準化，將被試經過非線性轉換到蒙特利爾坐標系(MNI)空間，重采樣為3 mm×3 mm×3 mm 空間分辨率；(5)采用平滑核為6 mm進行空間平滑；(6)去線性漂移；(7)將頭動、腦脊液信號、白質信號進行線性回歸。ALFF分析采用DPARSF 5.0工具包計算，將上述預處理的圖像進行0.01～0.08濾波，然后利用快速傅里葉變化計算信號在頻率范圍內的ALFF值，通過將每個獲得的體素ALFF值除以全腦的平均ALFF值，即得到標準化ALFF值。

1.2.3 統計學方法 人口統計學資料及臨床資料采用SPSS 23.0進行分析，依據數據特征分別進行雙樣本t檢驗、卡方檢驗及單因素方差分析，統計閾值P<0.05差異具有統計學意義。圖像數據統計采用DPARSF 5.0工具包進行分析，四組之間的ALFF值比較采用單因素方差分析(ANOVA)，將四組被試的性別、年齡、受教育程度及頭動移位框架作為協變量，對四組之間ALFF存在的差異腦區采用GRF矯正，以簇水平P<0.05、閾值體素水平P<0.005被定義為差異具有統計學意義。提取四組對比有差異腦區峰值體素ALFF值的時間序列均值，采用事后t檢驗比較年老復發性抑郁組與年老健康組、年輕復發性抑郁組與年輕健康組、年老復發性抑郁組與年輕復發性抑郁組之間的ALFF值差異，對所得結果進行Bonferroni校正。將每組的臨床量表評分分別與提取的四組差異腦區ALFF均值做Pearson相關性分析，P<0.05差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 四組一般情況資料 年輕復發性抑郁組與年輕健康組、年老復發性抑郁組與年老健康組在年齡、性別及受教育程度方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，年老復發性抑郁組與年輕復發性抑郁組HAMD-17評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 四組一般資料比較

2.2 腦影像學結果

2.2.1 四組ALFF值差異比較 以年齡、性別、受教育程度及頭動移位框架作為協變量，四組間方差分析結果顯示ALFF值有差異腦區在左側額上回、左側角回、右側角回、右側顳中回/右側顳上回、左側頂緣下角回及左側丘腦/左側蒼白球比較差異均具有統計學意義(采用GRF矯正，簇水平P<0.05 、閾值體素水平P<0.005)。見表2，圖1。

表2 四組在靜息狀態下ALFF值差異比較

2.2.2 組間事后分析兩兩比較 較年老健康組，年老復發性抑郁組在左側額上回、左側角回、右側角回、右側顳中回/右側顳上回、左側頂緣下角回及左側丘腦/左側蒼白球的ALFF值更高。較年輕健康組，年輕復發性抑郁組在左側角回、右側顳中回/右側顳上回及左側頂緣下角回的ALFF值更低。年老復發性抑郁組在左側額上回、左側角回、右側顳中回/右側顳上回、左側頂緣下角回及左側丘腦/左側蒼白球的ALFF值較年輕復發性抑郁組更高。見圖1。

2.3 年輕復發性抑郁組ALFF值與HAMD-17評分相關性分析 年輕復發性抑郁組左側額上回ALFF值與HAMD-17評分呈正相關 (r=0.566，P=0.020)。見圖2。

注：①左側額上回(-9、51、27)；②左側角回(-42、-51、24)；③右側角回(39、-55、24)；④右側顳中回/右側顳上回(45、-36、0)；⑤左側頂緣下角回(-27、-42、39)；⑥左側丘腦/左側蒼白球(-9、-3、0)。上述柱狀圖A、B、C、D、E、F分別表示四組事后組間兩兩比較的ALFF差異柱狀圖，且經Bonferroni校正，*P<0.05。右側⑦代表F值，顏色由紅色到黃色表示ALFF值由低到高的程度

圖2 年輕復發性抑郁組左側額上回ALFF值與HAMD-17評分相關性分析

3 討論

本研究結果發現四組之間的差異腦區主要分布于額葉、顳葉及頂葉等腦區，與默認網絡(Default Mood Network，DMN)及皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦環路機能障礙密切相關。較年老健康組，年老復發性抑郁組在左側額上回、左側角回、右側角回、右側顳中回/右側顳上回、左側頂緣下角回及左側丘腦/左側蒼白球的ALFF值更高。較年輕健康組，年輕復發性抑郁組在左側角回、右側顳中回/右側顳上回及左側頂緣下角回的ALFF值更低。較年輕復發性抑郁組，年老復發性抑郁組在左側額上回、左側角回、右側顳中回/右側顳上回、左側頂緣下角回及左側丘腦/左側蒼白球的ALFF值更高。相關性分析顯示，年輕復發性抑郁組左側額上回ALFF值與HAMD-17評分呈正相關 (P<0.05)。本研究結果提示年老復發性抑郁癥患者與年輕復發性抑郁癥患者雖然有相似的臨床表現，但在部分相同的大腦區域存在異常的神經功能活動。

本研究發現，較年老健康組，年老復發性抑郁組在左側額上回、左側角回、右側角回、右側顳中回/右側顳上回、左側頂緣下角回及左側丘腦/左側蒼白球的ALFF值更高。DMN作為靜息態功能網絡的重要組成部分，在自我認知過程、記憶處理、情緒調控以及對周圍環境自省狀態的監測中起著重要的調節作用[7]。其主要包括內側前額葉、后扣帶回/前楔葉、雙側角回、雙側海馬以及雙側外側顳葉[8]。近些年來，也有報道將小腦及丘腦納入DMN系統中[9]。國內外多數研究將DMN功能異常作為MDD發病的神經生物學標記，DMN在不同疾病階段及不同年齡中也會出現相應改變，與臨床的抑郁癥狀變化密切相關，且治療效果的不同也會對DMN產生不同的反應[10,11]。蒼白球位于紋狀體的豆狀核上，與皮質-基底節-丘腦皮層環路相關, 既起到協調邊緣環路的作用，又與情感、認知、行為調節等功能密切相關[12]。既往研究顯示[13]，復發性抑郁組與健康對照組比較，在靜息狀態下DMN存在明顯的特征改變。閻銳等[6]研究也表明，復發中青年抑郁組在左側額上回及左前扣帶回ALFF值較健康組升高，這支持了本研究結果。因此，推測DMN及皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦環路的ALFF異常激活可能是年老復發性抑郁癥患者的發病機制之一。

本研究發現，較年輕健康組，年輕復發性抑郁組在左側角回、右側顳中回/右側顳上回及左側頂緣下角回的ALFF值更低。既往研究發現[14]，復發抑郁組雙側額上回、雙側額中回、左額下回、左顳上回、左顳中回、左顳下回的局部一致性(Regional Homogeneity, ReHo)值較健康組減低。Yan CG等[15]通過一項較大樣本量的復發性抑郁癥研究發現，復發性抑郁癥患者的DMN功能連接較健康組減低，且DMN的功能連接降低與用藥有關，但與MDD持續時間無關。提示復發性抑郁癥患者較健康組也存在功能活動減低的情況。Guo WB等[16]研究發現，較年輕健康組，早發性抑郁癥患者左側顳上/下回、左側舌回和右側枕中回ALFF值較低，而左側額內回和雙側額上回的ALFF值較高。這支持了本研究結果。因此，本研究結果提示年輕復發性抑郁組較健康組DMN的ALFF功能降低可能是年輕復發性抑郁組的重要神經病理機制。

本研究發現，較年輕復發性抑郁組，年老復發性抑郁組在左側額上回、左側角回、右側顳中回/右側顳上回、左側頂緣下角回及左側丘腦/左側蒼白球的ALFF值更高。既往研究發現[16]，較早發抑郁組，晚發抑郁癥患者在雙側楔前葉、額上回的ALFF值較低，在左側顳上回的ALFF值較高，提示早發與晚發抑郁癥患者在雙側額上回和左側顳上回表現出ALFF值異常病理機制差異。Shen Z等[17]研究發現，與晚發抑郁組相比，早發抑郁組在左側楔前葉的ReHo增加，右側梭狀葉的ReHo減少。雖然以上兩項是關于首發性未用藥的不同年齡段的靜息態腦功能活動差異的比較研究，但均表明不同年齡發病的成年抑郁癥患者可能具有不同的病理機制。因此，本研究結果提示，年輕復發性抑郁組與年老復發性抑郁組雖然有相似的臨床表現，但在部分相同的大腦區域存在異常的神經功能活動，且差異與DMN及皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦環路機能障礙密切相關。此外，本研究相關性分析顯示，年輕復發性抑郁組左側額上回ALFF值與HAMD-17評分呈正相關，而在年老復發性抑郁組未發現此現象，提示該腦區可能是年輕復發性抑郁癥患者的神經影像標識，這可能為進一步區分年輕復發性抑郁癥患者和年老復發性抑郁癥患者提供一定借鑒意義。

綜上所述，本研究基于rs-fMRI技術，采用ALFF指標分析方法，初步探索年老復發性抑郁癥與年輕復發性抑郁癥主要腦區差異，且部分異常腦區與抑郁癥核心臨床量表評分存在相關性。本研究還存在一些不足之處：(1)雖然復發性抑郁癥患者存在一定藥物洗脫期，但未考慮病程、復發次數及前期抗抑郁藥物的潛在影響；(2)樣本量小，未來還需進一步擴大樣本量進行研究；(3)本研究對于抑郁癥年齡劃分借鑒前期首發未服用藥研究[11,16,17]，這種差異結果是否為復發性抑郁癥的獨有特征表現，在未來還需更進一步研究和探討。

作者利益沖突說明：全部作者聲明均無利益沖突。

作者貢獻：孫繼飛負責病例收集、整理及手稿撰寫；感謝馬躍、郭春蕾在數據分析上的幫助；感謝羅屹、高山山、陳慶燕對全文文字的矯正；感謝余學、肖雪、田靜對病例收集的幫助；感謝導師方繼良教授對本課題的設計、構思和論文的修改。感謝國家自然科學基金面上項目、中國中醫科學院科技創新工程項目及科技部重點研發項目的支持。