試論對多囊卵巢綜合征合并甲狀腺功能減退致不孕的認識

阮芳芳，江世娜

1.成都中醫藥大學附屬醫院，四川 成都 610032；2.成都中醫藥大學，四川 成都 610000

0 引言

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是以無排卵、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變、胰島素抵抗等為主要特征的婦科常見內分泌疾病[1]，臨床上PCOS患者常因月經不調、不孕等原因前來就診；甲狀腺功能減退是指在多種原因導致的甲狀腺激素（TH）水平降低或抵抗，進而引起機體低代謝的一種疾病；由于性腺軸與甲狀腺軸之間的相互調節，近年來PCOS合并甲減越來越受關注，二者某些程度上存在著類似的癥狀，本文就PCOS與甲減致不孕的相關性研究進行如下闡述。

1 西醫論多囊卵巢綜合征伴甲狀腺功能減退與不孕的關系

1.1 多囊卵巢綜合征與不孕的關系

研究發現[2]PCOS發病率約占育齡期女性的8.25%，其中約83.34%的PCOS患者存在低生育力[3]，不孕率占27.8%，以排卵障礙性不孕為主。造成排卵障礙機制可能與以下幾個方面有關：①PCOS患者較高水平的雄激素會對下丘腦形成持續的反饋作用，導致女性促性腺激素水平紊亂，卵泡募集亢進，但不能形成優勢卵泡，進而引起排卵異常；②PCOS患者多存在胰島素抵抗和瘦素抵抗，會通過影響糖脂代謝和促進炎性細胞因子釋放，改變卵泡發育環境，同時多囊患者多存在長期慢性炎癥，引起排卵障礙[4]；③PCOS患者體內高表達的血管內皮生長因子導致卵巢間質增生，影響卵巢局部血流狀態，進而影響排卵[5]。

PCOS患者多存在生殖功能異常，除與排卵障礙有關外，還與子宮內膜容受性的降低有一定關系。既往研究[6]提示雌孕激素的比例失調、高胰島素血癥、高雄激素血癥、肥胖等因素會擾亂子宮內膜正常的生長周期進而影響著床。有研究發現[7]PCOS患者的高胰島素血癥會導致叉頭框蛋白O1控制基因失調，而該因子不僅會影響卵巢顆粒細胞的周期及凋亡，還可能參與了子宮內膜功能障礙和生育失敗。此外，高胰島素血癥和胰島素抵抗會通過影響子宮內膜對葡萄糖的利用和子宮內膜容受性相關標志物改變，造成子宮內膜間質細胞蛻膜化抑制，破壞子宮內膜容受 性[8]。而雄激素受體在子宮內膜間質細胞和上皮細胞呈周期性變化，高雄激素血癥會刺激雄激素受體的表達，放大雄激素對子宮內膜的影響。同時肥胖型PCOS患者脂肪組織中會產生更多瘦素，研究提示[9]其中肥胖患者存在瘦素抵抗使其未能發揮正常的生物學功能，但瘦素能直接作用于子宮內膜，調控其表面與生殖相關的多種細胞因子以及離子通道的表達，從而影響子宮內膜容受性[10]，其次肥胖會有較大概率進一步誘發女性出現PCOS，進而引起內分泌功能紊亂出現不 孕[11]。不僅如此，PCOS患者還存在較高的子宮動脈血流阻力，子宮血流灌注降低，不利于胚胎著床[12]。此外，目前研究[13]提示PCOS患者多存在長期慢性炎癥，持續較高水平的炎性狀態作用于顆粒細胞及卵泡膜細胞，會導致無法生成優勢卵泡及排卵，同時妊娠早期微炎癥狀態也會引起中性粒細胞激活和大量氧自由基聚集，引發氧化應激，可能造成子宮內膜炎導致流產等[14]。

1.2 甲狀腺功能減退與不孕的關系

甲狀腺功能減退包括臨床甲減和亞臨床甲減。在不孕癥女性中，甲狀腺功能減退的患病率約為23%，當甲減嚴重時，70%以上的女性存在排卵障礙和不孕，如不治療，甲減婦女的妊娠率會很低[15]。

目前研究顯示[16]，其導致不孕的原因在于甲減患者對促甲狀腺激素釋放激素（GnRH）的抑制作用降低，高水平的GnRH會引起高泌乳素血癥，降低卵巢對促性腺激素應有的反應能力，抑制卵泡發育、成熟和排泄，亦是造成女性患者月經周期紊亂、閉經等的重要原因。

同時TH的正常水平是卵母細胞成熟的必要條件。卵母細胞上存在與TH結合的受體，當體內TH較低時，卵母細胞上TH受體的結合率降低，同時對性腺軸脈沖分泌產生影響，卵泡對卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）的反應性改變，導致卵泡生長受阻，從而干預正常排卵[17]。甲減患者低水平的TH不僅對FSH的協同作用減弱，而且會引起機體代謝遲緩，性激素結合蛋白水平降低，體內雌激素和睪酮水平不足[18]，一方面會減弱對促性腺激素的抑制，引起FSH、LH水平升高，導致排卵障礙，孕酮分泌減少、黃體功能不足，另一方面影響性欲和陰道潤滑生理[19]。此外，甲狀腺功能可能會通過影響卵巢儲備功能進而導致不孕。有學者發現[20]促甲狀腺激素≥3μIU/mL不孕患者的抗繆勒管激素水平顯著降，提示甲狀腺功能會對卵巢儲備功能有一定影響。亦有研究提示甲狀腺功能減退與卵巢儲備功能不相關。目前甲減對于卵巢儲備功能的相關性尚不清楚。

1.3 多囊卵巢綜合征合并甲狀腺功能減退與不孕的相關性

性腺軸與甲狀腺軸之間存在相互調節，甲狀腺功能減退和多囊卵巢綜合征之間關系密切，二者在某些程度上存在著類似的臨床特征，如較高的體質量指數、胰島素抵抗、脂代謝異常、自身免疫調節異常等。研究指出[21]原發性甲減患者中存在卵巢多囊樣改變的比例高于正常人群，亞臨床甲減會加重PCOS患者的代謝紊亂，其高雄激素血癥、肥胖、月經紊亂比例均高于甲狀腺功能正常人群[22]。有實驗結果表明[23]PCOS患者的代謝綜合征（MS）檢出率隨著促甲狀腺激素（TSH）水平的升高而增加，并且在TSH為2.43mu/L時，對于PCOS患者的MS診斷有最佳的特異度和靈敏度，在TSH超過2.43mu/L后，PCOS患者更可能發生代謝紊亂。

而PCOS患者出現甲減的概率也對正常人群高，有研究表明[24]，PCOS患者較正常人群相比，有明顯的循環甲狀腺激素和促甲狀腺激素水平升高的傾向，并且PCOS合并亞臨床甲減較單純PCOS的患者存在更高水平的泌乳素，而雌激素、FT3、FT4水平明顯較低[25]。總的來說，PCOS患者之所以影響甲狀腺功能，可能與PCOS患者的卵巢功能改變和性腺軸變化有關，導致內分泌環境變化，引起下丘腦中樞多巴胺活性降低，進而導致甲狀腺功能減退[26]。

2 中醫論多囊卵巢綜合征伴甲狀腺功能減退與不孕的關系

中醫學并無“多囊卵巢綜合征”之稱，其歸屬于“閉經”“不孕癥”“月經后期”“癥瘕”等范疇[27]。元代朱丹溪基于該病的特征提出了“痰夾瘀血，遂成窠囊”之說，其中“窠囊”如同卵巢多囊樣改變，指出其病因基礎是痰瘀同源互化；萬全在《萬氏婦人科》中提出“惟彼肥碩者，膏脂充滿，元室之戶不開；挾痰者，痰涎壅滯，血海之波不流，故有過期而經始行，或數月經一行，及為濁，為帶，為經閉，為無子之病。”痰涎積聚，脂膜壅塞，沖任受阻，致月經后期甚或不孕。二者都指出“痰濕”在多囊卵巢綜合征發病中的重要性。國醫大師劉敏如[28]認為“有諸內必形諸外”，通過對多囊的認識將其命名為“胞中脂膜壅塞諸癥”，其認為尤其對于肥胖患者，應治以化瘀消脂、軟堅散結，并佐以補腎健脾等。國醫大師夏桂成[29]認為多囊的病理關鍵在于陰陽不足，轉化不利，治療上注重重建周期，燮理陰陽。尤昭玲教授[30]認為其在于脾腎陽虛為本，內生水濕、痰飲、瘀血阻滯機體為標，治療當以補腎健脾為主。現代中醫學將其醫病因病機歸結于腎虛為本，氣郁、血瘀、痰濕阻滯為其標，涉及肝脾，虛實夾雜，治療上重在補腎調周，兼以健脾疏肝。

中醫文獻亦無甲狀腺功能減退之稱，根據其臨床特點歸屬于“虛勞”范疇，最早在《黃帝內經》中對甲狀腺腫物統稱為“癭”，現代醫學依據加減病癥稱其為“癭勞”[31]。甲減多因先天稟賦不足，后天機能勞損，其病機在于腎陽虧虛、臟腑失調，導致痰阻、血瘀、氣結，進而陰陽兩虛、虛實夾雜，治療上多見溫腎健脾，調陰陽、化痰濁、活血化瘀。陳如泉教授[32]認為該病以脾腎陽虛為本，旁涉心肝肺，日久變證叢生。

“女子……二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事亦時下，故有子”，腎與不孕密切相關，腎藏精主生殖，天癸來源于腎中精氣，腎精充盛，則胎有所化，胞有所系，孕自安，《傅青主女科》中提到“夫胎之成，成于腎臟之精。”腎主先天，脾主后天，脾旺則統攝有權，成胎而不隕。多囊、甲減皆見腎陽虧虛之象，陽虛則胞宮失于溫煦，亦不能溫暖脾土，傅氏有云“夫寒冰之地，不生草木；重陰之淵，不長魚龍。今胞胎既寒，何能受孕。”再則，脾腎陽虛，運化失常，導致排卵障礙、代謝功能紊亂。有研究顯 示[33]排卵障礙亦是因虛至瘀，卵巢局部血供不足，表現出高阻力，致使卵巢處于“血瘀”狀態，卵泡排出受阻，治療上主以溫腎活血，健脾益氣，此外亦有學者著重強調了腎虛血瘀是PCOS排卵障礙的基本病機，治療上宜補腎活血為主[34]。脾腎對人體津液運化起關鍵作用，脾腎陽虛則水谷精微反停，成痰濕膏脂，發為肥胖，精不歸正化而影響能量代謝。有研究指出[35]，脾腎陽虛是肥胖和胰島素抵抗的始動因素，能引起能量代謝紊亂而導致代謝綜合征的發生。

3 案例一則

患者25歲，患者因“未避孕未孕3+年”就診。

初診：2021年5月18日。患者身材肥胖，常覺手足不溫、小腹冷，神疲，情緒低落，納眠可，大便溏，小便調，舌胖暗，脈弦細，查細胞免疫異常。lmp：2021年5月11日，平素月經周期26～32天，2～3天凈，量少，經前乳脹，經期腹瀉、下腹冷痛，腰酸。帶下量多，色清味腥，無陰癢。既往史：G0P0，既往有多囊卵巢綜合征、橋甲炎合并甲減病史；2020年初行腹腔鏡下盆腔分粘術+卵巢打孔術，男方精液檢查正常。中醫診斷：全不產（脾腎陽虛，寒濕瘀結）西醫診斷：原發性不孕；甲減；多囊卵巢綜合征；胰島素抵抗。①囑患者本周期暫避孕；②予以灌腸：枳殼5g、烏藥5g、醋延胡索5g、醋香附5g、水蛭5g、北柴胡5g、黃芪5g、川芎5g、紫蘇梗5g、菟絲子5g、土鱉蟲5g，6劑，每晚一次；③口服中藥：先服健脾方6劑：炙黃芪10g、炒白術10g、茯苓10g、陳皮10g、炒麥芽30g、炒谷芽30g、建曲15g、白芍15g、北沙參20g、續斷10g、醋北柴胡10g、荷葉15g，每日一劑，每日三次，溫服。藥凈后繼服艾附暖宮丸加減9劑：黃芪10g、艾葉10g、醋香附10g、吳茱萸10g、當歸身10g、川芎10g、白芍10g、肉桂5g、仙茅15g、巴戟天15g、菟絲子15g、生地黃10g、北柴胡9g，每日一劑，每日三次，溫服。

二診：2021年6月10日。今日月經來潮，量同既往，自訴少腹冷較前改善，大便基本成形，精神有所好轉，近期睡眠稍差，舌胖，脈弦細。復查細胞免疫正常。6月2日婦科超聲：超聲：子宮內膜1.0cm（雙），雙側卵巢多囊樣改變，右側卵巢可見較大卵泡約1.6cm×1.4cm。患者癥狀較前皆有改善，方藥對癥。①指導患者科學計算排卵日期并監測排卵；②囑經凈后繼續上方灌腸，排卵后停止灌腸；③口服中藥：經凈后予以上健脾方去陳皮、荷葉、建曲，加荔枝核15g，理氣散寒止痛、仙茅15g、巴戟天15g，溫補腎陽、龍骨10g、酸棗仁15g安神助眠，6劑，藥盡后服：枳殼15g、烏藥15g、醋延胡索15g、醋香附15g、水蛭5g、北柴胡10g、土鱉蟲5g、荔枝核20g、佛手10g、蒲黃炭10g、荷葉15g、焦山楂15g，3劑，日三次，監測有排卵后停服此方，予以前方艾附暖宮丸加減方去柴胡、川芎、肉桂，加枸杞子15g、紫蘇梗10g，6劑，日三次，促黃體生長。

三診：2021年7月19日。Lmp：6月10日。一周前自測尿HCG提示妊娠。今日查孕三項：E2：400pg/mL，P：20.5ng/mL，HCG：3810mIU/mL，B超：宮內見0.8cm×0.6cm×0.9cm孕囊回聲，囊內胎芽不清，查見卵黃囊回聲。繼續予以黃體酮和口服中藥保胎治療，電話回訪患者胎兒現長勢良好。

4 討論

該患者身材肥胖，合并有甲減、多囊，癥狀多見寒象。自初潮后月經雖較為規律，但經量少，少腹冷痛，經行泄瀉，常言“脾為先天之本,腎為后天之本”，是為脾腎陽虛，化源不足，下焦虛寒，沖任失養，似又兼雜實象，實則是因虛致實，是因脾氣虛弱，腎陽不足，溫煦無力，水液運化失職，寒濕內生，血滯為瘀，導致排卵及輸卵管功能障礙。直腸黏膜血管豐富，與盆腔相鄰，藥物能夠通過直腸吸收，增加盆腔中藥物循環濃度，有效消除局部組織粘連，達到恢復輸卵管功能及改善排卵障礙目的，一方面提高了生物利用度，同時避免了藥物的胃腸道不良反應。囑患者排卵前灌腸，方重行氣活血止痛藥物，且藥性以辛溫為主，正對患者下腹冷痛。內治以補腎健脾調周為主。患者舌胖暗，多有便溏，帶下量多，為脾失健運，帶脈固攝無力，故經后宜健脾；補后天以養先天，脾腎兼顧，經前期為陰盛陽生之際，患者下焦濕寒，陽氣化生不足，多會導致黃體功能不健，進而引起不孕，方選艾附暖宮丸加減，補脾腎之陰陽，溫煦胞宮以待受孕。患者寒、濕、瘀皆是因虛致實，其根在脾腎，脾腎得治，則實象自解。

患者二診癥狀較前改善，上周期見優勢卵泡，此周期重在促進排卵、溫煦黃體功能，《理瀹駢文》中言“外治之理即內治之理，外治之藥即內治之藥，所異者法耳。”即補益溫陽基礎上以外治灌腸之藥口服，在溫補中加以活血疏肝，促卵泡排出，同時調節盆腔環境，改善輸卵管功能，以精卵結合。

綜上所述，該患者病情復雜，主要在于甲減及PCOS所致的排卵障礙，西醫治療上繼續予以口服優甲樂及二甲雙胍治療，中醫認為排卵障礙是本虛標實之證，腎陰是卵泡發育的基礎，腎陽是卵子排泄的動力，并且既往存在輸卵管功能異常病史，當先治之以疏通，逐瘀血，通胞脈，重用辛溫活血之藥，能有效促進卵泡排泄，同時改善盆腔局部血液循環；患者一派寒象，脾腎陽虛，所謂“寒水之地不生草木，重陰之淵不長魚龍。”予以扶正固本，健脾氣，溫腎陽，以助黃體功能健全，為受精卵順利著床奠定基礎。